醫(yī)藥一姐，收了個大禮

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聚焦高成長公司，15萬+投資菁英共同關(guān)注

中國創(chuàng)新藥正在JPM大會閃耀全球。

已經(jīng)出場不少MNC將國產(chǎn)創(chuàng)新藥管線/伙伴放在重要位置，默沙東演示PPT多次展示中國合作伙伴LOGO和管線；阿斯利康認(rèn)為 中國是公司的戰(zhàn)略支點，26年追加在華投資；輝瑞則是重點強調(diào)了與三生制藥的合作和后續(xù)臨床開發(fā)進展。

最有趣的、與中國藥企羈絆較深的MNC，莫過于是再生元。

在昨日再生元組織的投資者午餐會上， 再生元管理層表達了可能會憑借“醫(yī)藥一姐”翰森制藥 GLP-1/GIP雙受體激動劑 HS-20094國內(nèi)臨床三期數(shù)據(jù)直接進入全球三期，并考慮在今年開展 HS-20094 與 PCSK9單抗Praluent的聯(lián)用療法，實現(xiàn)在減重領(lǐng)域的差異化競爭。

再生元一直以來都非常想介入減重領(lǐng)域， 在“增肌減脂”myostatin/activin A通路以及潛在并發(fā)癥管理（如LEPR通路）進行布局，可惜部分管線臨床表現(xiàn)不盡人意，如今的表態(tài)，意味著翰森制藥HS-20094將成為未來再生元減重領(lǐng)域的backbone管線，既然是重點開發(fā)對象，也是一根“救命稻草”。

01

謎團：再生元為什么那么想擠進減重

再生元過去數(shù)年一直是“雙輪驅(qū)動”的業(yè)務(wù)架構(gòu)，兩大重磅產(chǎn)品 阿柏西普（Eylea）、度普利尤單抗（Dupixent）貢獻了公司絕大部分的營收， 2024年全球收入對應(yīng)95.54億美元?、141.79億美元 ，第三大產(chǎn)品 則是落到 西米普利單抗（Libtayo），2024年收入 12.2億美元。

盡管 度普利尤單抗在2024年已經(jīng)成為自免領(lǐng)域的“藥王”，但 再生元的專利懸崖壓力來自于另一款支柱產(chǎn)品 阿柏西普，這種危機傳導(dǎo)可以反映到公司股價上。

阿柏西普在美國的核心組合物早在2023年專利過期，盡管再生元通過 專利延期和法律行動延長了市場獨占權(quán)，但生物類似藥在美國獲批以 及羅氏 法瑞西單抗的競爭，對阿柏西普收入構(gòu)成巨大威脅。

再生元還嘗試推出依從性更好的高劑量阿柏西普8mg（Eylea HD），在2023年8月獲FDA批準(zhǔn)上市；并且，公司還向FDA申請將Eylea HD的給藥間隔從每4個月1次延長至每6個月1次，后被FDA被拒絕批準(zhǔn)。時間來到2025年，海外機構(gòu)預(yù)計Eylea和Eylea HD合計銷售額將在40億美元左右，同比2024年大幅下滑。

短中期要對沖這一大部分收入損失，必須靠臨床后期的管線才能及時彌補，而再生元又是自研聞名的MNC，目前看來公司可能要通過一個個以量取勝？

如下圖所示，可以分解為幾個產(chǎn)品的機會：

1）IL-33單抗 Itepekimab在呼吸系統(tǒng)疾病機會（由于在早前COPD三期中一勝一敗，需要額外開啟一項三期臨床），如果做出來市場不會小；

2） LAG3抗體fianlimab與PD-1抗體Libtayo在實體瘤的探索機會（2026H1出黑色素瘤三期數(shù)據(jù)，其他實體瘤包括非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌），黑色素瘤或許有機會，在非小、頭頸癌競爭力存疑；

3）C5 siRNA管線 Cemdisiran，在重癥肌無力已獲得三期陽性數(shù)據(jù)，還有其他的補體介導(dǎo)自免疾病的機會，比較確定性的超10億美元產(chǎn)品；

4）血液瘤的一攬子資產(chǎn)，包括 Odronextamab (CD20xCD3)、Iinvoseltamab (BCMAxCD3)兩款TCE管線，分別對應(yīng)濾泡性淋巴瘤& 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等適應(yīng)癥，但在全球TCE競爭進展上有些落后，在TCE三抗都已經(jīng)進場背景下，能否做出BIC差異化存疑。

除了上述盤點的這些核心后期產(chǎn)品外，再生元還有靶向FXI、罕見病的一些管線，但可以看出這些產(chǎn)品要么就是市場敘事不夠大或競爭格局激烈、要么就是再生元的分子競爭力差些。

那么有人會說了，減重市場是夠大，但競爭格局也差得離譜，你再生元怎么能做出來？目前來看筆者也沒看出來再生元這么硬肝的優(yōu)勢，但公司對這個領(lǐng)域有執(zhí)念，從過去公司在這個領(lǐng)域開發(fā)歷程能夠看出。

再生元的管理層多次在公開場合表示對現(xiàn)有GLP-1減重的可持續(xù)性和健康度的質(zhì)疑，所以公司圍繞 myostatin/activin A通路開發(fā)了一遍，希望做出自己的減重增肌產(chǎn)品組合。

結(jié)果大家也看到了，在II期 COURAGE研究中 ，無論是 Trevogrumab+司美格魯肽還是 Trevogrumab+Garetosmab+ 司美格魯肽都展現(xiàn)不錯的減重增肌療效，但雙聯(lián)療法高劑量的AE停藥率超過70%，雖然三聯(lián)療法 AE停藥率有所降低（28%+），但三聯(lián)療法出現(xiàn)患者死亡案例（未明確與藥物治療關(guān)系）。

即便是這樣，并沒有打擊再生元繼續(xù)“肝”減肥領(lǐng)域的信心，2025年6月引進

翰森制藥 GLP-1/GIP雙受體激動劑 HS-20094可以說是近年來公司BD大手筆之一，可以看到再生元對這個產(chǎn)品的重視。

02

翰森/再生元的范式，也是恒瑞/ Kailera的

翰森的HS-20094亮點在哪里？目前只有少量數(shù)據(jù)以管中窺豹。

先從國內(nèi)進度來看，雙靶點/多靶點GLP藥物中 HS-20094算是僅次于禮來替爾泊肽、信達瑪仕度肽的第二梯隊選手，目前肥胖適應(yīng)癥正處于臨床三期， 研究已累計給藥超一千名受試者 ，預(yù)計將在2026Q1公布數(shù)據(jù)結(jié)果。

HS-20094目前最新公開數(shù)據(jù)為2024 EASD年會上的II期臨床研究數(shù)據(jù)，減重適應(yīng)癥方面，在第4周時HS-20094的15mg組體重較基線的下降4.41%，顯著優(yōu)于司美格魯肽組（3.29kgvs1.27kg，p=0.0024）。

（圖源：浙商醫(yī)藥）

畢竟是雙靶藥物，比較司美格魯肽的說服力可能并不夠，目前替爾泊肽和 瑪仕度肽給出的分別為48-72周的長隨訪數(shù)據(jù)，不過單從 HS-20094早期4周體重降低起效的初步數(shù)據(jù)看，其減重療效潛力或許不遜于前兩者。

安全性的亮點更顯而易見，HS-20094在II期臨床中報告的不良事件(AEs)絕大多數(shù)(98%)為輕度或中度，未報告與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE），無因不良事件導(dǎo)致的停藥，無死亡事件。從替爾泊肽數(shù)據(jù)對比看，15mg替爾泊肽72周SAE率為5.1%且因不良反應(yīng)停藥率接近7%，HS-20094的早期安全性信號或許是一大差異化亮點；另外，瑪仕度肽的安全性也十分亮眼，在其中國肥胖人群9mg臨床II期48周時中，無嚴(yán)重不良事件、無因AE停藥。

除了療效和安全性潛力之外，臨床進度和交易性價比也是驅(qū)動再生元落定交易決心的重要層面。

先說代價，再生元以8000萬美元+最高19.3億美元里程碑及雙位數(shù)分成拿到一款擁有大量中國患者數(shù)據(jù)，且有機會直接開美國三期臨床或MRCT三期臨床的藥物，顯然比直接收購海外擁有二期臨床數(shù)據(jù)的藥物更有性價比。

其次從FDA認(rèn)可的角度， HS-20094在今年上半年出三期數(shù)據(jù) ， 若想以國內(nèi)三期數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)，赴美直接申報三期，必須先與FDA進行充分的前期溝通，過往并非沒有案例，例如康方/Summit、 恒瑞醫(yī)藥/Kailera。

其中 恒瑞醫(yī)藥/Kailera的例子具備參考價值， 恒瑞的HRS-9531在去年7月和12月分別更新了減重三期數(shù)據(jù)，隨即Kailera啟動三項MRCT三期臨床，分別用于肥胖合并糖尿病、肥胖不合并糖尿病適應(yīng)癥，分別計劃入組1700例、1200例、1800例受試者，預(yù)計于2028年3-4月完成。

再生元/翰森預(yù)計也是走這個思路，在今年數(shù)據(jù)公布后開啟MRCT三期。

03

奇怪的聯(lián)用想法？

再生元未來開啟 HS-20094聯(lián)合 PCSK9單抗Praluent的臨床探索， 也提供了一條比較獵奇的思路。

從兩者涉及的靶點機制上看，并沒有研究資料顯示 證實PCSK9會疊加GLP-1額外的減重百分比，協(xié)同更多體現(xiàn)在降低脂質(zhì)負(fù)荷與器官結(jié)局改善層面，所以再生元這一設(shè)想大概率是要做肥胖患者的人群分層（心血管高風(fēng)險人群），又或者解決GLP-1藥物目前可能的停藥或者失訪問題（ 緩解胃腸道主要不良反應(yīng) ）。另外， PCSK9、GLP-1通路 與NAFLD/NASH相關(guān)，兩者聯(lián)用或許能實現(xiàn)高質(zhì)量減重。

還有一個點， 司美格魯肽與替爾泊肽等在適用初期可能會出現(xiàn)肌肉疼痛，原因在于人體無法適應(yīng)快速的代謝模式改變，導(dǎo)致糖原和脂肪分解的代謝廢物在肌肉組織沉積；而PCSK9藥物的加入聯(lián)用或許有望解決這一副作用。

話說回來，這一路徑并非沒有巨頭在探索。

阿斯利康正在開展 旗下小分子PCSK9抑制劑AZD0780與GLP-1聯(lián)用的臨床研究，而信達生物則是布局了 IBI3030（PCSK9–GLP?1/GCG/GIP）多受體激動多肽，目標(biāo)直指“高血脂、糖尿病與肥胖”等全方位控制。

（圖源：醫(yī)藥魔方）

結(jié)語：翰森的 HS-20094如果再生元真的將其放Backbone這樣的C位，那么以再生元在減重代謝領(lǐng)域的“軸勁”，對于后續(xù)的里程碑金額獲取、適應(yīng)癥開發(fā)空間，可以高看一線。

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