雙特異性抗體：開啟腫瘤治療的 “雙劍合璧” 時代

摘要：在癌癥治療的賽道上，雙特異性抗體（BsAbs）憑借其獨特的 “雙靶點” 設(shè)計，成為打破傳統(tǒng)治療瓶頸的新銳力量。它能同時識別兩個不同的腫瘤相關(guān)靶點，像 “雙面特種兵” 一樣精準(zhǔn)定位癌細胞，既提升了治療特異性，又降低了脫靶毒性。截至2025年5月，全球已有17款雙特異性抗體獲批用于腫瘤治療，在血液腫瘤和實體瘤領(lǐng)域都展現(xiàn)出驚人療效。本文將帶大家走進這款抗癌新武器的世界，了解它的分類機制、臨床應(yīng)用、現(xiàn)存挑戰(zhàn)以及未來潛力，看看它如何改寫癌癥患者的生存命運。

一、什么是雙特異性抗體？

提到抗體藥物，大家可能對單克隆抗體有所耳聞，它就像 “單任務(wù)殺手”，只能識別并攻擊一個靶點。而雙特異性抗體則是升級后的 “雙任務(wù)特種兵”，通過基因工程技術(shù)改造，擁有兩個不同的抗原結(jié)合位點，能同時綁定兩個目標(biāo) —— 可能是癌細胞表面的兩種不同抗原，也可能是癌細胞和免疫細胞上的抗原。

這種獨特設(shè)計帶來了三大核心優(yōu)勢：一是提升靶向精度，減少對正常細胞的損傷；二是發(fā)揮協(xié)同作用，比如同時阻斷兩條致癌信號通路，降低耐藥風(fēng)險；三是實現(xiàn)特殊功能，例如搭建癌細胞和 T 細胞的 “橋梁”，讓免疫細胞精準(zhǔn)獵殺癌細胞。早在 1983 年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了天然的雙特異性抗體分子，經(jīng)過數(shù)十年的技術(shù)迭代，從早期的雜交瘤技術(shù)到如今的基因重組技術(shù)，雙特異性抗體終于從實驗室走向臨床。

二、雙特異性抗體的 “分類密碼”

根據(jù)是否含有Fc 結(jié)構(gòu)域，雙特異性抗體主要分為兩大類，它們在功能和特性上各有側(cè)重：

（一）IgG 樣雙特異性抗體（含 Fc 區(qū)域）

這類抗體保留了抗體的 Fc 片段，就像多了一個 “功能模塊”。Fc 片段能介導(dǎo)抗體依賴的細胞毒性（ADCC）、補體依賴的細胞毒性（CDC）等效應(yīng)，還能通過新生兒 Fc 受體實現(xiàn)循環(huán)回收，因此具有半衰期長、溶解度高、穩(wěn)定性強的特點。比如治療惡性腹水的 Catumaxomab 就屬于這類抗體。

（二）非 IgG 樣雙特異性抗體（不含 Fc 區(qū)域）

這類抗體舍棄了 Fc 片段，結(jié)構(gòu)更小巧，擁有組織穿透力強、免疫原性低的優(yōu)勢。其中最具代表性的是雙特異性 T 細胞銜接器（BiTE），它能一端綁定癌細胞抗原，另一端綁定 T 細胞表面的 CD3 分子，直接激活 T 細胞殺傷癌細胞。不過由于缺少 Fc 片段，它的半衰期較短，需要持續(xù)給藥維持療效。

除了結(jié)構(gòu)分類，按作用機制，雙特異性抗體還可分為橋接型、抗原交聯(lián)型和輔因子模擬型（圖 1）。橋接型負責(zé)連接免疫細胞和癌細胞，抗原交聯(lián)型同時阻斷兩條致病通路，輔因子模擬型則通過形成功能復(fù)合物發(fā)揮作用，比如治療血友病 A 的 Emicizumab 就屬于這類。

三、抗癌戰(zhàn)場的 “實戰(zhàn)表現(xiàn)”

截至 2025 年 5 月，全球獲批的 17 款雙特異性抗體中，9 款用于血液腫瘤，8 款用于實體瘤，它們在不同癌種中都交出了亮眼的 “成績單”。

（一）血液腫瘤：率先突破的主戰(zhàn)場

血液腫瘤是雙特異性抗體的 “優(yōu)勢領(lǐng)域”，尤其是CD3 靶向的 T 細胞銜接器，憑借血液循環(huán)的便利性，能直接實現(xiàn) T 細胞與癌細胞的精準(zhǔn)對接。

急性淋巴細胞白血病（ALL）：2014 年獲批的 Blinatumomab 是首個用于 ALL 的雙特異性抗體，它靶向 CD19 和 CD3，在復(fù)發(fā)難治患者中實現(xiàn)了 7.7 個月的中位總生存期，遠超化療的 4.0 個月。后續(xù)研究還發(fā)現(xiàn)，它用于鞏固治療能將三年總生存率提升至 85%。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）：Mosunetuzumab、Epcoritamab 等多款 CD20×CD3 雙特異性抗體獲批，在復(fù)發(fā)難治患者中實現(xiàn)了最高 77.8% 的客觀緩解率，且安全性可控。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）：針對 BCMA 和 CD3 的 Teclistamab、Elranatamab 等藥物，為多線治療失敗的患者帶來希望，其中 Linvoseltamab 的客觀緩解率高達 71%。

已獲批用于血液腫瘤的雙特異性抗體靶點、格式及適應(yīng)癥詳見表 1，其作用機制如圖 2 所示。

（二）實體瘤：逐步突破的硬骨頭

實體瘤由于存在腫瘤微環(huán)境屏障和免疫抑制狀態(tài)，曾是雙特異性抗體的治療難點，但近年來也取得了關(guān)鍵突破。

肺癌：Amivantamab 靶向 EGFR 和 MET，解決了 EGFR 抑制劑耐藥的難題，獲批用于 EGFR 外顯子 20 插入突變的非小細胞肺癌；Tarlatamab 針對小細胞肺癌的 DLL3 靶點，為化療進展患者帶來了 15.2 個月的中位總生存期。

宮頸癌/胃癌：Candonilimab 是全球首個獲批用于宮頸癌的雙特異性抗體，靶向 PD-1 和 CTLA-4，聯(lián)合化療的客觀緩解率達 66.7%。

其他實體瘤：Zanidatamab 獲批用于 HER2 陽性膽道 tract 癌，Zenocutuzumab 針對 NRG1 融合的胰腺癌和肺癌，Tebentafusp 則為轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者帶來了新的治療選擇。

四、表1 截至2025年5月獲批的17款腫瘤治療雙特異性抗體詳情

五、待攻克的 “攔路虎”

盡管雙特異性抗體表現(xiàn)出色，但在臨床應(yīng)用中仍面臨不少挑戰(zhàn)：

（一）脫靶毒性與免疫相關(guān)不良反應(yīng)

部分靶點在正常組織中也有低水平表達，可能導(dǎo)致 “脫靶攻擊”，比如 Tebentafusp 會因靶向 gp100 而引發(fā)皮疹、發(fā)熱等皮膚反應(yīng)。此外，細胞因子釋放綜合征（CRS）是常見的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)，嚴重時可能危及生命。

（二）耐藥性問題

長期治療后，腫瘤細胞可能通過丟失靶點、激活替代信號通路等方式產(chǎn)生耐藥。比如 BCMA 靶向藥物治療后，部分多發(fā)性骨髓瘤細胞會下調(diào) BCMA 表達，導(dǎo)致治療失效。

（三）免疫原性與給藥難題

雙特異性抗體作為外來蛋白，可能引發(fā)機體產(chǎn)生抗藥抗體，影響治療效果。同時，部分藥物半衰期短，需要持續(xù)靜脈輸注，給患者帶來不便。

六、未來展望：更精準(zhǔn)、更安全的抗癌之路

為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，科學(xué)家們正在不斷探索創(chuàng)新：一是優(yōu)化藥物設(shè)計，比如采用 “旋鈕 - 孔洞” 技術(shù)減少鏈錯配，或設(shè)計腫瘤微環(huán)境激活型前藥；二是探索聯(lián)合治療，將雙特異性抗體與 CAR-T 細胞、免疫檢查點抑制劑等聯(lián)合使用，提升療效；三是優(yōu)化給藥方式，開發(fā)皮下注射制劑或延長給藥間隔，提高患者依從性。

目前，還有多款雙特異性抗體處于 III 期臨床試驗階段（表 2），涵蓋乳腺癌、卵巢癌、肝癌等多個癌種。隨著研究的深入，相信這款 “雙面特種兵” 將在抗癌戰(zhàn)場中發(fā)揮更大作用，為更多患者帶來生存希望。

表 2 處于 III 期臨床試驗的潛力雙特異性抗體

從實驗室的早期探索到臨床的廣泛應(yīng)用，雙特異性抗體用數(shù)十年的發(fā)展證明了其在腫瘤治療中的巨大潛力。雖然目前仍有挑戰(zhàn)，但隨著技術(shù)的不斷迭代，這款抗癌新武器必將不斷突破邊界，為癌癥患者開啟更精準(zhǔn)、更安全的治療新時代。

識別微信二維碼，添加抗體圈小編，符合條件者即可加入抗體圈微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個人可與我們聯(lián)系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀點，不代表本站立場。