乳腺癌領(lǐng)域的抗體藥物偶聯(lián)物：當(dāng)前證據(jù)與未來方向

近年來，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）在抗腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展迅速，乳腺癌領(lǐng)域已有Dato-DXd、SG和SKB264多個(gè)滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原-2（TROP2） ADC獲得FDA或NMPA批準(zhǔn)。與此同時(shí)，新一代ADC的開發(fā)也在迅速推進(jìn)，深入理解ADC的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有助于推動(dòng)ADC在抗腫瘤治療中的進(jìn)步。本文旨在解析ADC的核心結(jié)構(gòu)，并概述乳腺癌領(lǐng)域TROP2 ADC的設(shè)計(jì)特點(diǎn)和前沿進(jìn)展，為ADC的研發(fā)與優(yōu)化提供更多參考1。

ADC結(jié)構(gòu)解析

ADC通常由三個(gè)主要部分構(gòu)成：靶向腫瘤相關(guān)抗原的抗體、細(xì)胞毒性載荷以及連接子。ADC典型的作用機(jī)制包括：與靶抗原結(jié)合、內(nèi)化、通過內(nèi)體/溶酶體途徑運(yùn)輸、溶酶體降解抗體、通過連接子裂解或ADC降解釋放細(xì)胞內(nèi)有效載荷。利用可裂解的連接子和細(xì)胞可滲透的有效載荷，有效載荷可以離開靶細(xì)胞并作用于鄰近細(xì)胞（旁觀者效應(yīng)）。此外，ADC的抗體部分如果含有野生型Fc，還可以支持抗腫瘤免疫反應(yīng)。

圖1.ADC的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制1

抗體

免疫球蛋白G（IgG）是ADC最常用的抗體骨架，特點(diǎn)為分子量?。ㄍǔ?50 kDa）、親和力高、半衰期長(zhǎng)且組織穿透性強(qiáng)。人IgG分為四個(gè)亞類（IgG1、IgG2、IgG3和IgG4），其中IgG1因具有介導(dǎo)抗腫瘤免疫能力，是目前最常用的抗體骨架。ADC的抗體部分包括結(jié)合靶抗原的Fab段和協(xié)調(diào)多種抗腫瘤免疫過程的Fc段，這些免疫過程包括抗體依賴性細(xì)胞毒作用（ADCC）、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用（CDC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）。理想的抗體應(yīng)能識(shí)別在腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)但在非惡性細(xì)胞上不表達(dá)的抗原，然而，大多數(shù)成功的乳腺癌抗原（包括HER2和TROP2）也在周圍正常組織中一定程度上表達(dá)。此外，理想的ADC抗體應(yīng)在體循環(huán)中具有長(zhǎng)半衰期和低免疫原性。同時(shí)，抗體親和力的優(yōu)化至關(guān)重要，過高的親和力會(huì)限制組織滲透。

載荷

ADC的載荷通常比傳統(tǒng)化療藥物更強(qiáng)。目前獲批ADC的載荷主要來自以下幾類：第一類是破壞微管的載荷，包括澳瑞他汀類和美登木素生物堿；第二類是損傷DNA的載荷，包括奧佐米星和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（如依喜替康衍生物DXd、伊立替康代謝物SN-38）；此外，其他載荷（如RNA聚合酶Ⅱ抑制劑鵝膏毒肽）目前正在進(jìn)行臨床前研究。理想的ADC載荷應(yīng)具備以下特征：腫瘤特異性高；分子量小以降低免疫原性；優(yōu)選水溶性以利于與抗體偶聯(lián)，且具有可通過連接子偶聯(lián)的功能基團(tuán)（半胱氨酸/賴氨酸殘基、二硫鍵）；在酸性pH環(huán)境下穩(wěn)定，避免在溶酶體中降解；在非可裂解連接子情況下仍能保持細(xì)胞毒性。藥物抗體比（DAR）指每個(gè)ADC抗體上連接的平均細(xì)胞毒性載荷數(shù)量，每個(gè)ADC的最佳DAR仍有待探索，以平衡療效、穩(wěn)定性和安全性。

連接子

ADC的化學(xué)連接子負(fù)責(zé)將載荷與抗體連接，對(duì)ADC的療效和耐受性具有重要影響。理想的連接子應(yīng)能使載荷在循環(huán)中牢固結(jié)合于抗體，同時(shí)確保在腫瘤細(xì)胞內(nèi)有效釋放載荷。ADC的連接子分為可裂解連接子和非可裂解連接子。非可裂解連接子通常具有良好的循環(huán)穩(wěn)定性，依賴溶酶體降解釋放載荷；然而，帶有非可裂解連接子的載荷通常表現(xiàn)出較低的細(xì)胞滲透性和旁觀者效應(yīng)。相比之下，可裂解連接子可被腫瘤相關(guān)酶降解以釋放載荷；帶有可裂解連接子的可滲透細(xì)胞的載荷可發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，但也可能導(dǎo)致脫靶毒性。

乳腺癌領(lǐng)域的TROP2 ADC

TROP2是一種Ⅰ型細(xì)胞表面糖蛋白，與正常組織相比，TROP2在腫瘤組織中相對(duì)高表達(dá)。大量證據(jù)表明，TROP2在多種腫瘤（包括乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌）中過度表達(dá)，成為ADC研發(fā)的熱門靶點(diǎn)。目前乳腺癌領(lǐng)域已有Dato-DXd、SG、SKB264三種TROP2 ADC獲批，為內(nèi)分泌進(jìn)展的激素受體陽(yáng)性/讓表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HR+/HER2-)乳腺癌和既往經(jīng)治的晚期三陰性乳腺癌（TNBC）提供了豐富的治療選擇。

Dato-DXd

Dato-DXd由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體通過四肽可裂解連接子與強(qiáng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑DXd偶聯(lián)組成，DAR為4。Ⅲ期TROPION-Breast01研究納入內(nèi)分泌進(jìn)展后接受過1-2線化療的的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，結(jié)果表明Dato-DXd相比研究者選擇的化療顯著改善了患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS：6.9 vs. 4.9個(gè)月）和客觀緩解率（ORR：36.4% vs. 22.9%）。在安全性方面，Dato-DXd組和化療組中≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（AE）發(fā)生率分別為20.8%和44.7%。

SG

SG由人源化IgG1κ抗Trop 2抗體hRS 7通過可裂解CL2A連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑SN-38（伊立替康的活性代謝物）連接組成，DAR為7.6。Ⅲ期ASCENT研究顯示，對(duì)于既往接受過至少兩種化療治療的晚期TNBC患者，SG相比化療可改善其ORR（35% vs. 5%）、延長(zhǎng)mPFS（5.6個(gè)月vs. 1.7個(gè)月）和中位總生存期（mOS：12.1個(gè)月vs. 6.7個(gè)月）。SG組與化療組的≥3級(jí)AE發(fā)生率發(fā)表為64%和46%，SG組的骨髓抑制和腹瀉更常見。Ⅲ期TROPiCS-02研究納入內(nèi)分泌進(jìn)展后接受過2-4線化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，結(jié)果顯示，SG組與化療組的mPFS分別為5.5個(gè)月和4.0個(gè)月，mOS分別為14.4個(gè)月和11.2個(gè)月；≥3級(jí)AE發(fā)生率分別為74%和60%。

SKB264

SKB264與SG使用相同的單克隆抗體，通過可裂解的CL2A連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑KL610023（貝洛替康衍生物）連接，DAR為7.4。Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究納入既往接受≥2 種化療（至少一種針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性階段）的晚期TNBC患者，結(jié)果顯示，與化療相比，SKB264顯著延長(zhǎng)了中位PFS（5.7個(gè)月 vs. 2.3個(gè)月），OS顯示獲益趨勢(shì)（中位OS：未達(dá)到 vs. 9.4個(gè)月），SKB264組與化療組的ORR分別為43.8%和12.8%。SKB264組和化療組最常見的≥3級(jí)AE為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（32.3% vs. 47.0%）、貧血（27.7% vs. 6.1%）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（25.4% vs. 36.4%）。

新一代ADC的探索

新一代ADC如雙特異性ADC、前體-抗體藥物偶聯(lián)物、免疫刺激抗體偶聯(lián)物和雙載荷ADC等，具有獨(dú)特的功能，旨在提高療效、降低毒性并應(yīng)對(duì)耐藥性和異質(zhì)性，目前正在惡性腫瘤治療中進(jìn)行研究，有望提供更多選擇。

參考文獻(xiàn)：

1. Li N, Yang L, Zhao Z, et al. Antibody-drug conjugates in breast cancer: current evidence and future directions. Exp Hematol Oncol. 2025;14(1):41. Published 2025 Mar 20.

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