深度解讀“堿基編輯技術”：首個定制基因編輯療法案例獲成功

這是《麻省理工科技評論》2026 年“十大突破性技術”深度解讀系列的第五篇內容，關注 DeepTech，關注新興科技趨勢。

無論是入選《麻省理工科技評論》發布的“十大突破性技術”榜單，還是 Nature 與 Science 競相將其列入年度新聞，在生命科學的宏大敘事中，個性化堿基編輯治療正迎來屬于它的歷史性時刻。

其最具標志性的注腳，并非來自某家巨頭藥企的百億并購，而是一位名叫 Kyle“KJ”Muldoon Jr. 的患者。他的故事證明個性化基因療法可以有效，并有可能將針對罕見遺傳疾病的個性化醫療變為現實。

KJ 出生時患有極罕見的氨甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏癥，由 CPS1 基因中的一個獨特突變引起，這是一種罕見的尿素循環障礙，全球發病率約為百萬分之一，也是六種尿素循環障礙中最嚴重的一種。

具體來說是基因組中一個堿基錯誤，導致肝臟無法有效分解氨。氨積累會毒害大腦，造成腦損傷、發育遲緩甚至死亡。按照傳統的治療路徑，唯一的解法是肝移植，這不僅意味著漫長的等待，還有終身服用免疫抑制劑的代價。

面對肝移植漫長的等待期和極高的夭折風險，費城兒童醫院與賓夕法尼亞大學的團隊決定打破常規，為他啟動一項看似不可能的任務：量身定制一款基因編輯藥物。

這是一場為期 6 個月的“生死時速”。研發團隊聯合了哈佛、麻省總醫院及多家生物技術公司。他們利用 AI 輔助設計，跳過了耗時的完整動物模型驗證，采用多線并行的研發策略，僅用數周就鎖定了基于堿基編輯技術的治療方案。隨后，橫跨北美大陸的制造接力在寒冬中完成。

2025 年 2 月，FDA 在一周內火速放行。KJ 接受了這款名為“kayjayguran”的定制藥物注射。2025 年圣誕前夕，1 歲的 KJ 邁出了人生的第一步。這是人類史上首次在不到一年內，完成從確診到研發再到給藥的全流程，實現了真正意義上的“一人一藥”基因修復。

圖 | KJ 邁出了人生的第一步（來源：費城兒童醫院）

為了將這一實驗室奇跡轉化為可持續的工業現實，KJ 的主治科學家 Kiran Musunuru 近期正式創立了生物技術公司 Aurora Therapeutics，獲得了 1600 萬美元種子輪融資，并聘請了罕見病領域的資深老兵 Edward Kaye（Sarepta 和 Stoke Therapeutics 的前 CEO）擔任首席執行官。

不同于傳統藥企，Aurora 致力于攻克“N=1”療法難以規模化的痛點，計劃利用 FDA 新推出的“合理機制路徑”，將苯丙酮尿癥作為首個攻克目標。

要理解 KJ 案例的里程碑意義，需要回溯基因編輯的發展脈絡。

第一代 CRISPR-Cas9 技術被形象地稱為分子剪刀，其機制是切斷 DNA 雙鏈，引發細胞自身的修復機制。這種方式雖然高效，但雙鏈斷裂本身伴隨著不可控的風險，如大片段缺失或染色體異位。

而在 KJ 身上應用的堿基編輯技術，則是 CRISPR 的改良迭代版。其源于 2016 年 David Liu（劉如謙）實驗室的發明，旨在解決 CRISPR-Cas9 的脫靶和基因組不穩定性問題。早期事件包括 2017 年腺嘌呤堿基編輯器（ABE）的開發，以及 2019 年臨床前驗證在小鼠模型中糾正遺傳突變。2020 年初，技術擴展到體外和體內遞送，焦點轉向血液病如鐮狀細胞病和 β-地中海貧血。

它不再切斷雙鏈，而是像一支鉛筆配上了橡皮擦，利用失活的 Cas9 蛋白將脫氨酶帶到特定位點，直接將錯誤的堿基化學修飾為正確的堿基。這種技術路線極大地降低了脫靶效應和基因組不穩定性風險。

這一案例的成功，驗證了堿基編輯在臨床應用中的安全性和有效性，也確立了其作為下一代基因療法核心工具的地位。

產業層面，截至 2025 年，全球堿基編輯產業已跨越概念驗證期，進入了以臨床數據為核心的商業化兌現階段。

美國市場依然掌握著底層技術（如劉如謙實驗室）的話語權，并呈現出大藥企并購加速的特征。

2025 年，最大的行業里程碑，莫過于醫藥巨頭禮來以約 13 億美元收購 Verve Therapeutics。這驗證了堿基編輯在慢病管理上的巨大商業價值。Verve 的核心管線 VERVE-102（針對高膽固醇血癥）在臨床 Ib 期中展現了“一次治療，持久降脂”的潛力，正加速向心血管常見病市場滲透。

Beam Therapeutics 在體內與體外領域雙管齊下。其 BEAM-101（體外）在鐮狀細胞病試驗中成功消除了血管閉塞危機；而針對肝臟代謝病 AATD 的 BEAM-302（體內）則證明了 LNP 遞送在復雜器官中的有效性。美國市場正利用充足的現金儲備，推動技術向商業化終點沖刺。

此外，2025 年 7 月，加州大學伯克利分校與加州大學舊金山分校聯合成立了“兒科 CRISPR 治愈中心”，亦致力于個性化堿基編輯療法的開發；同年 9 月，美國政府旗下的衛生高級研究計劃局（ARPA-H）也宣布設立兩個項目，專門資助“精準基因醫學”的研發與制造。

中國企業雖然起步較晚，但憑借自主開發的編輯器和高效的臨床轉化，已從跟跑轉向并跑，甚至在部分細分領域實現領跑。

比如正序生物利用自主原創的變形式堿基編輯器 tBE，在全球范圍內首次實現了堿基編輯治愈血紅蛋白病（CS-101 療法），使多位患者擺脫輸血依賴；其針對高脂血癥的 CS-121，首位接受治療的患者已完成給藥并順利出院。

堯唐生物專注于體內 mRNA-LNP 遞送，其針對高膽固醇血癥的 YOLT-101 于 2025 年獲得美國 FDA 的 IND 批準，成為中國首個獲批臨床的體內堿基編輯藥物；瑞風生物則在 β-地中海貧血和 α-地貧領域實現了高效治愈，造血重建速度甚至優于美國的同類競品；此外，邦耀生物、輝大基因等企業也在血液病、眼科及神經系統疾病領域建立了豐富管線。

KJ 案例最深遠的價值，在于倒逼了藥物開發與監管創新。2025 年 10 月底，費城兒童醫院和賓夕法尼亞大學團隊宣布，他們已與 FDA 達成共識，計劃于 2026 年啟動一項開創性的“傘狀臨床試驗”，允許同時納入患有 7 種不同尿素循環障礙的患者，只要其基因變體適合使用與 KJ 相同類型的堿基編輯工具進行修正，即可入組。

這意味著，未來針對類似肝臟靶向遺傳病的變體修正，只需補充變體特異性數據，而無需每次從零進行完整臨床試驗，從而大幅縮短開發周期、降低成本，并使罕見病治療從“N-of-1”（單人定制）擴展到“N-of-many”（多患者共享平臺）。

這一轉變的直接推動力是 2025 年 11 月 FDA 管理人員在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表的社論，正式推出“可信機制路徑”。該路徑針對傳統隨機對照試驗不可行的超罕見病，允許基于小樣本連續患者數據獲得營銷授權，前提是明確疾病的分子機制、干預的可測量性以及臨床獲益證據。

但在樂觀的預期之外，必須要冷靜審視目前制約基因編輯大規模應用的關鍵瓶頸。

遞送系統的局限。目前最成熟的遞送方式是脂質納米顆粒（LNP），它傾向于聚集在肝臟。這也是為什么 KJ 的治療（針對肝臟代謝病）能成功的原因。然而，對于大腦、心臟、肌肉等器官，目前仍缺乏高效且無免疫原性的遞送載體，如 AAV 載體的容量限制和抗體中和問題。遞送技術是目前基因編輯最大的“限速步驟”。

脫靶效應與長期安全性。盡管堿基編輯比 Cas9 更安全，但仍存在“旁觀者編輯”（bystander editing）的風險，即不小心修改了目標位點附近的堿基。對于需要終身發揮作用的基因療法，任何微小的錯誤積累在數十年后可能引發癌癥或其他病變，這需要長達多年的隨訪數據來建立信心。

費用方面，Musunuru 指出，KJ 的治療費用目前與肝移植相當，約 100 萬美元。雖然他樂觀預測未來隨流程成熟可降至幾十萬美元，但在現有的醫藥工業體系下，針對單一患者開發藥物的研發成本、質控成本極為高昂。如何將手工作坊式的定制流程轉化為工業化的流水線生產，是產業界必須解決的難題。

總而言之，KJ 的故事不僅是一個醫學奇跡，更是基因編輯技術成熟度的一個縮影。它證明了我們已具備修改生命底層代碼的能力，且這種能力正變得越來越精準和可定制。

然而，從實驗室的突破到普惠大眾的藥物，中間橫亙著工業化制造、遞送技術瓶頸以及醫療支付體系改革等數座大山。未來幾年，基因編輯領域的競爭將不再僅僅是專利之爭，更是工藝之爭、成本之爭和監管智慧的博弈。對于人類而言，這把“上帝的手術刀”已經磨好，接下來的挑戰是，如何安全、公平地使用它。

以下評論內容均為個人見解，不代表《麻省理工科技評論》觀點

定制化基因編輯，邁向“按需治療”的新紀元

KJ 這例“n=1 定制化基因編輯”之所以具有里程碑意義，不僅在于首次把為單個嬰兒快速開發的編輯藥物真正推到臨床，更在于它把基因編輯從單一產品推向可復制的工程化流程。該治療面向罕見 CPS1 缺陷，采用靜脈給藥并以脂質納米顆粒遞送到肝臟，早期臨床獲益為后續同類個案提供了現實參照。是今年 FDA 經典案例和年度新聞，在社會上引起重大反響。

就技術成熟度而言，編輯工具（堿基編輯/引導 RNA 設計、體外驗證）正在快速標準化，但決定能否規模化落地的仍是三個硬鏈條：1) 遞送與組織特異性；2) 可制造性與放行檢測；3) 可監管的證據框架。我們過去在體內 CRISPR 篩選、T 細胞與腫瘤微環境調控方面積累的經驗顯示：只要把“遞送—編輯—表型 readout”做成平臺，就能系統性識別決定療效/安全邊界的關鍵因子，并將其轉化為更穩健的治療組合與工程策略。

當前最值得警惕的瓶頸主要有四點。第一，遞送可控性仍是天花板。提高目標組織編輯效率的同時降低非靶暴露、免疫反應與再給藥困難，決定了適應癥外延；第二，小樣本證據的檢測學短板。

對脫靶、嵌合體、長期基因毒性與發育期風險，需要更敏感且可審計的標準化檢測與長期隨訪體系；第三，CMC 與放行體系平臺化不足。個體化批次的 chain-of-identity、批間可比性、效力/雜質指標與緊急放行門檻，必須依賴自動化與可復用的質量體系；第四，成本與公平性約束。當費用接近重大手術級別時，支付與風險分擔機制將直接決定可及性。

未來 3–5 年，重點關注監管與產業沿平臺主文件和個案適配演進，先對編輯器與遞送載體建立可復用的非臨床與 CMC 框架，再用小隊列/籃式試驗與真實世界證據擴展適用范圍。FDA 近期提出的“plausible mechanism pathway（可置信機制路徑）”正釋放出明確信號：當隨機對照不可行時，監管可能更強調機制可解釋性與可觀察的臨床改善，同時要求上市后持續證據補全。

個性化基因療法的“工程化”突圍

KJ 的故事之所以令人振奮，不只是“救回了一個孩子”，而是第一次把“按人定制”的基因編輯療法跑通了全流程：第一步快速測序來確診致病的突變；第二，為修復 1 歲孩子的基因突變，而量身打造了 CRISPR 編輯器與指導 RNA；第三，通過動物安全性驗證、臨床級生產、監管放行，最終把藥物通過脂質納米顆粒送進體內。過去我們常說個性化基因治療是未來醫學，KJ 讓它第一次像可交付的工程產品。

但這條路目前仍貴、仍慢、也難規模化。

首先，整個流程花費數百萬美元并耗時 8 個月，才得以把電腦上的治療方案，真的變成能被孩子使用的藥物。舉例而言，盡管已經測序準確定位了孩子的 DNA 突變，科學家依然需要在多種 RNA 與編輯器組合中，通過實驗篩選找到最可靠的藥物分子，還要把每一步變成可追溯、可放行的臨床生產流程。一次這樣的“定制研發”，更像頂尖團隊的大規模項目，而不是治療兒科疾病的常規服務。

同時，監管與商業同樣是瓶頸。傳統藥物靠大樣本試驗證明有效，而個體化療法甚至可能全球只有 2-3 個病人。KJ 的價值在于提供了可復用的方向：把編輯工具、遞送體系、質量標準與隨訪框架做成“底盤”，把真正變化的部分盡量收斂為特定 RNA 序列，讓單例 IND 的經驗沉淀為平臺化路徑。2025 年 FDA 討論的新審批思路，若能在安全邊界內接受“小樣本+機制可信+真實世界隨訪”，將顯著降低后續病例的制度摩擦。

未來 3–5 年，我最期待和關注三件事：第一，哪些疾病最先落地，短期大概率仍集中在肝臟相關的罕見代謝病，如何突破讓常見病患者也受益？第二，最新的 AI/機器學習技術，能否把頂尖科研流程化+工程化，把“幾個月的步步優化”壓縮到“幾天的 AI 自動迭代”，這里 AI 的潛力是巨大的，我們有機會用模型預測脫靶與效率、用智能實驗提高篩選效率和藥物工藝可靠性，我們可以拭目以待；第三，在探索性治療中的數據能否累積，形成跨病例的證據池，為更大適應癥鋪路。

所以我們應該思考的是，KJ 案例的成功并不是終點，而是一次“點火”：當診斷、編輯、遞送、制造、監管這五塊拼圖拼在一起，醫學就可能從“減輕孩子的傷痛”走向“徹底根治和修復疾病的源頭”。接下來要做的，是把這一個百萬美元的醫學奇跡，變成大家都能受益的健康系統。

基因編輯的商業化悖論與破局之道

當 2024 年 8 月出生的美國嬰兒 KJ Muldoon 因氨甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏癥陷入生命危機時，現代醫學幾乎走到了盡頭。這種極為罕見的遺傳代謝病會導致體內氨迅速蓄積，引發不可逆的腦損傷，嬰兒期死亡率極高。在無法等待肝移植的絕境中，費城兒童醫院團隊為他量身定制了一種基于 CRISPR 堿基編輯的個體化療法，并在短短 6 個月內完成研發與給藥，使其血氨水平顯著下降、生命得以延續。這一“一人一藥”的案例點燃了個性化醫療的想象力，也為基因編輯介入臨床治療提供了重要實證。

然而，KJ 的成功具有高度的“特殊性”。該療法精準針對其特定的 G→A 點突變，在不切斷 DNA 雙鏈的前提下完成修復，并通過脂質納米顆粒遞送至肝臟。在緊急救治背景下，這一路徑跳過了常規所需的系統性動物實驗和大規模臨床試驗，承擔了真實而不可回避的技術與倫理風險。其長期療效仍需多年隨訪，安全性、穩定性和可復制性尚未被充分證明，尚不能簡單等同于“治愈”。因此，這更像是一場極限條件下的可行性驗證，而非基因編輯臨床應用已經成熟的標志。

更深層的挑戰來自商業與實踐層面。理論上，基因編輯有望治療數千種遺傳病，但其中絕大多數疾病極為罕見，患者規模不足以支撐傳統藥物開發模式。高昂的研發成本、漫長的研發周期、審慎甚至偏保守的監管，以及患者群體高度分散，共同推高了治療費用，也放大了公平性和可及性問題。這種“技術潛力巨大—商業回報極低”的結構性矛盾，正逐漸演變為基因編輯領域的隱性危機。

與此同時，臨床轉化仍面臨多重現實約束：KJ 療法能夠在 6 個月內完成，依賴的是“特事特辦”的監管彈性，難以規模化復制；CRISPR-Cas9 體系仍存在脫靶等安全隱憂；而罕見病的高度異質性，也使“一病一藥”的路徑難以形成規模效應。

破局的關鍵，或許不在于無限放大“個性化”，而在于將其轉化為可復制、可擴展的“平臺化”。一方面，可通過發展 RNA 編輯等不直接修改 DNA 的技術，在提升安全性的同時作為重要補充；另一方面，將基因編輯應用于患者規模更大的疾病領域更具現實意義。近年來通用型 CAR-T 療法的進展正是典型例證：通過基因編輯改造免疫細胞，不僅治療血液腫瘤，也逐步拓展至自身免疫疾病，實現“一次技術投入、覆蓋多種適應癥”，顯著提升了療法在商業層面和社會層面的可行性。

無論技術、市場、監管與資金如何博弈，KJ 的故事都具有不可替代的象征意義。它提醒我們，基因編輯真正的革命，不在于制造“一人一藥”的醫學神話，而在于如何將這種精準、快速、可編程的能力，轉化為普惠而可持續的醫療體系。KJ 的奇跡或許是特例，但正是這些特例，照亮了未來醫學范式變革的方向。

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsb2512695?query=featured_home

2.https://abcnews.go.com/GMA/Wellness/baby-saved-gene-editing-therapy-takes-1-st/story?id=128515109

3.https://www.labiotech.eu/best-biotech/crispr-companies/

4.https://www.chop.edu/centers-programs/genetherapy4inheritedmetabolicdisorders/future-personalized-medicine-here-kjs

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