歐陽取長教授：破局與拓界，多維解析lidERA研究如何引領HR+/HER2-早期乳腺癌輔助治療變革

前 言

回望2025年，lidERA研究成果的公布無疑是乳腺癌領域一項具有里程碑意義的重要突破，標志著HR+/HER2-早期乳腺癌輔助內分泌治療正邁向全新階段。此前，evERA研究已初步驗證了口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）Giredestrant在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的療效及安全性，而此次在輔助內分泌治療中的再度成功，進一步印證了其作為新一代內分泌治療基石藥物的潛力。這一系列積極成果的背后，離不開Giredestrant獨特的作用機制支持，這也正是其能夠接連在兩項Ⅲ期研究中取得陽性結果的關鍵所在。為深入解讀lidERA研究的臨床價值、Giredestrant的機制優勢及該領域的未來發展方向，醫脈通特邀湖南省腫瘤醫院歐陽取長教授接受專訪，結合中國臨床實踐，剖析lidERA研究可能帶來的治療變革，并展望其在HR+/HER2-早期乳腺癌內分泌治療領域中的發展前景，以期為臨床實踐開拓更廣闊的視野。

醫脈通：lidERA研究結果顯示，Giredestrant較傳統內分泌治療可顯著改善早期中高危HR+/HER2-乳腺癌患者的無浸潤性疾病生存期（IDFS），且是首個在此領域獲得Ⅲ期陽性結果的SERD藥物。結合中國臨床實踐現狀，能否請您談談這一研究成果的核心意義？

歐陽取長教授

湖南省腫瘤醫院

在HR+/HER2-早期乳腺癌的治療中，臨床仍存在顯著的未滿足需求。從既往的研究數據可知，約有1/3的HR+/HER2-早期乳腺癌患者在接受輔助內分泌治療期間或之后經歷復發1-3，部分患者因安全性或耐受性問題不得不提前中斷或停止治療，從而增加死亡風險4-5。這一挑戰在中國患者群體中尤為凸顯，中國乳腺癌患者發病年齡較輕，絕經前患者占比較高6，這類人群肩負著社會、家庭等責任與心理壓力，對生活質量的要求更高。盡管此前CDK4/6抑制劑輔助強化治療已被證實可降低HR+/HER2-早期乳腺癌患者的復發風險，但其帶來的腹瀉等不良事件（AE），仍可能對患者的日常生活與生活質量造成負擔。

在此背景下，lidERA研究的突破性成果為該領域帶來了新的曙光。結果顯示，與標準內分泌治療相比，Giredestrant治療組3年IDFS顯著提高（92.4% vs 89.6%），復發或死亡風險下降了30%7。更令人鼓舞的是，這一獲益具有廣泛的一致性，亞組分析結果顯示，無論年齡、分期、淋巴結狀態、風險等級，Giredestrant治療組的IDFS獲益一致（圖1）7。值得注意的是，lidERA研究納入了約26%的亞太人群，這類人群的IDFS獲益與總人群相當，HR值為0.70；在絕經前（約占40%）與絕經后（約占60%）的患者中，Giredestrant治療亦觀察到了IDFS獲益，HR值分別為0.65和0.737。此外，Giredestrant治療組3年無遠處復發間期（DRFI）亦有明顯的改善，遠處復發和死亡風險下降31%，并在總生存期上已呈現出積極的獲益趨勢7。

圖1 lidERA研究亞組數據7

在取得優越療效的同時，Giredestrant同樣展現了卓越的安全性優勢。其總體安全性與標準內分泌治療相當，且Giredestrant治療組因AE導致停藥率僅為5.3%，低于標準治療組的8.2%7。在影響治療依從性與生活質量的關鍵毒性方面，Giredestrant的優勢更為明顯，Giredestrant組因關節痛導致停藥率不及標準治療的一半（1.6% vs 3.7%），因潮熱導致的停藥率＜0.1%，而標準治療組是0.8%7。

綜上所述，lidERA研究打破了HR+/HER2-早期乳腺癌輔助內分泌治療領域近二十年的沉寂，具有里程碑式的意義。該研究首次證實，口服SERD藥物Giredestrant可為HR+/HER2-早期乳腺癌患者提供一個兼具卓越療效與更優安全性的全新輔助治療選擇。尤其對于中國患者，該研究結果蘊含著重要的臨床價值。亞組分析顯示，在亞太人群及不同絕經狀態患者中，Giredestrant均帶來一致的IDFS獲益，且在絕經前患者中獲益更為顯著。這一結果提示，Giredestrant精準契合我國HR+/HER2-早期乳腺癌患者的臨床需求，有望為更多患者，尤其是絕經前的年輕乳腺癌患者提供療效更好、生活質量更高的輔助內分泌治療新方案，助力其更好地回歸正常生活與工作，進一步推動早期乳腺癌治愈目標的實現。

醫脈通：此前，對于HR+/HER2-早期中高危乳腺癌患者，NATALEE與monarchE等研究已證實CDK4/6抑制劑聯合內分泌輔助強化治療可帶來顯著生存獲益，而此次lidERA研究則探索了一條療效與安全性更優的輔助單藥治療新路徑。基于這一背景，能否請您結合lidERA研究納入的人群特征與關鍵亞組數據，并談談其將帶來哪些新的臨床啟示？

歐陽取長教授

湖南省腫瘤醫院

在HR+/HER2-早期乳腺癌輔助治療領域，以monarchE與NATALEE研究為代表的CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療方案，主要聚焦于淋巴結陽性與N0伴有高危因素的群體。而lidERA研究的突破性在于進一步拓寬了治療人群的邊界，其入組標準廣泛涵蓋了Ⅰ-Ⅲ期患者，不僅包括淋巴結陽性患者，還納入了N0且T＞1cm伴組織學3級，或Ki-67≥20%，或基因組檢測高分，或pT4N0的患者。結合其驚艷的療效數據與良好的耐受性，Giredestrant有望為更多的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，尤其是既往不符合CDK4/6抑制劑強化治療標準的I期患者，提供療效更好的內分泌治療選擇。

圖2 lidERA研究設計

更值一提的是，與monarchE、NATALEE研究要求入組體能狀態較好（ECOG評分≤1）的患者不同，lidERA研究允許納入ECOG評分≤2的患者8。這一入組標準的革新也提示Giredestrant良好的耐受性可為體能狀態較差的患者帶來輔助治療獲益，覆蓋更廣泛的人群。在用藥周期方面，lidERA研究采用Giredestrant 5年輔助治療策略，可覆蓋長期復發風險。其良好的安全性有助于維持患者長期治療的依從性，從而持續控制復發風險。期待未來長期隨訪數據的公布，以明確Giredestrant 5年單藥治療的遠期療效。

基于lidERA研究入組人群特征與關鍵研究成果，Giredestrant在臨床實踐中展現出多元的應用潛力。對于無法耐受CDK4/6抑制劑輔助強化治療的患者，Giredestrant可作為一種有效且耐受性良好的單藥選擇；對于與NATALEE研究入組人群存在重疊的N0患者，或可探索以其單藥替代CDK4/6抑制劑聯合方案。而對于高危患者，則可能考慮將Giredestrant與CDK4/6抑制劑聯合使用，以期實現療效的進一步疊加。

尤其值得關注的是，對于此前CDK4/6抑制劑相關研究未覆蓋的Ⅰ期患者，lidERA研究為這類人群帶來了新的希望。一項針對ER+早期乳腺癌患者的薈萃分析結果顯示，5年輔助內分泌治療后，T1N0伴有高腫瘤分級患者的第5到20年期間遠處累計復發風險仍可達到17%9。而腫塊的大小、腫瘤的分級，Ki67指數，基因組檢測評分等均是影響復發風險的重要因素。這些結果提示，即使是早期的I期患者，若合并高危因素，仍有可能存在復發轉移風險。

lidERA研究納入了約13%的I期HR+/HER2-乳腺癌患者，亞組分析數據顯示，此類人群的HR值為0.897。考慮到lidERA研究中81%的患者接受了輔助化療，在此背景下，Giredestrant仍然能夠降低這一類人群的復發轉移風險，提示其適用人群具有廣泛性，當然我們也期待后續研究數據的更新。當前中國乳腺癌篩查機制尚不完善，臨床中T1期患者占比偏低，多數患者初診分期較晚，腫塊較大，甚至伴有淋巴結轉移。相信隨著乳腺癌篩查的推廣，基因評估工具的可及性提升，T1N0伴有高危因素患者的人群將進一步擴大，未來這類人群有望從Giredestrant輔助內分泌治療中獲益，邁向早期治愈的目標。

醫脈通：Giredestrant能在lidERA研究中取得陽性結果，離不開其獨特的作用機制。您認為它作為下一代口服SERD藥物，有哪些核心的機制優勢起到了關鍵作用？

歐陽取長教授

湖南省腫瘤醫院

Giredestrant作為一個口服的選擇性雌激素受體降解劑，在lidERA研究中顯示出了相比標準輔助內分泌治療更好的IDFS、DRFI獲益，這一結果與其作用機制密切相關。Giredestrant獨特的“分子鉗”結構賦予了其皮摩爾級別的超強結合力（IC50約100pM），能夠如同鉗子般牢牢鎖定受體，強力誘導ERα發生變構緊縮，實現超過90%的幾近完全的雌激素受體占有率。同時，Giredestrant能夠將構象改變的ER“固定”在核基質上面，使其無法激活轉錄。而隨著構象異常的ER被標記，它也將通過泛素化-蛋白酶體的途徑被快速清除。除此之外，Giredestrant的療效與治療前的ER活性水平呈正相關，腫瘤越“依賴”ER，Giredestrant相比芳香化酶抑制劑的優勢就越大。基于此，Giredestrant可以實現深度地緩解、消滅微小病灶，更適用于早期的乳腺癌患者。

綜上所述，Giredestrant的作用機制可概括為“既降又定，遇強則強”，適用于所有ER陽性的乳腺癌患者，而非局限于ESR1突變的人群。lidERA研究成功也進一步佐證了，在從作用機制到臨床實踐的全鏈條探索中，Giredestrant有望成為新一代內分泌治療的基石性藥物。

醫脈通：展望未來，您認為Giredestrant下一步的研究探索應聚焦于哪些方向，以進一步拓展其治療邊界？

歐陽取長教授

湖南省腫瘤醫院

在今后的研究中，有關Giredestrant的應用還有許多方面值得我們進一步探索。比如當前正在進行的Giredestrant關鍵Ⅲ期注冊研究，包括探索Giredestrant聯合CDK4/6抑制劑對比氟維司群聯合方案，治療既往輔助內分泌治療耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的pionERA Ⅲ期臨床試驗；以及驗證Giredestrant聯合哌柏西利對比來曲唑聯合哌柏西利一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的persevERA Ⅲ期臨床試驗，以完善Giredestrant在HR+/HER2-晚期乳腺癌的前線治療布局。此外，更有聚焦Giredestrant聯合曲帕雙靶皮下制劑一線維持治療ER+/HER2+晚期乳腺癌患者的heredERA Ⅲ期臨床試驗正在進行，旨在為循證依據相對缺乏的三陽性晚期乳腺癌患者提供新的治療選擇。期待未來能圍繞Giredestrant這一新一代內分泌治療基石藥物，開展聯合治療策略與生物標志物探索，精準識別Giredestrant優勢獲益人群。

總而言之，lidERA研究是一個優越的、具有里程碑意義的研究，Giredestrant在輔助治療領域的成功，也奠定了其在早期或者晚期乳腺癌的單藥或聯合治療策略的探索，有望為HR+/HER2-乳腺癌患者帶來更好的治療獲益。

專家簡介

- 歐陽取長 教授 -

• 湖南省腫瘤醫院乳腺內科主任，二級主任醫師，醫學博士

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會常務委員

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員

• 中國醫師協會腫瘤專業委員會乳腺癌學組常務委員

• 國家抗腫瘤藥物臨床應用監測專家委員會委員

• 國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會委員

• 中國醫藥衛生事業發展基金會乳腺腫瘤學組 副組長

• 湖南省醫學會腫瘤內科學專業委員會主任委員兼乳腺癌學組組長

• 《中華腫瘤雜志》通訊編委

• 《腫瘤藥學》副主編

參考文獻：

1.O’Shaughnessy J, et al. Real-world risk of recurrence and treatment outcomes with adjuvant endocrine therapy in patients with stage II-III HR+/HER2- early breast cancer. Breast. 2025; 81:104437.
2. Pan H, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. NEJM. 2017;377:1836–1846.
3. Khatpe AS, et al. Nexus between PI3K/AKT and Estrogen Receptor Signaling in Breast Cancer. Cancers (Basel). 2021;13(3):369.
4. Hershman DL, et al. Early discontinuation and non-adherence to adjuvant hormonal therapy are associated with increased mortality in women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011;126:529–537.
5. Rosso R, et al. Adherence to Adjuvant Endocrine Therapy in Breast Cancer Patients. Curr Oncol. 2023 Jan 21;30(2):1461-1472.

6.中國抗癌協會乳腺癌專業委員會 . 中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2024年版）［J］. 中國癌癥雜志, 2024, 34 (3): 316-334.

7. Aditya L. Bardia, et al. Giredestrant vs standard-of-care endocrine therapy as adjuvant treatment for patients with estrogen receptor-positive, HER2-negative early breast cancer: Results from the global Phase III lidERA Breast Cancer trial. 2025 SABCS, GS1-10.

8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04961996-criteria.

9.Pan H, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1836-1846.

撰寫：Phoebe

審校：Ninian

排版：Atai

執行：Atai

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