全球首款PD-L1/TGF-β雙特異性抗體融合蛋白獲批胃癌一線

全球腫瘤免疫治療正從一代“單點阻斷”的紅海，向二代“協(xié)同調(diào)控”的深水區(qū)加速迭代。

2026年1月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的一則審批公告，為這場全球競速投下關(guān)鍵變量——恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的瑞拉芙普α注射液（SHR-1701，商品名：艾澤利?）正式獲批上市，聯(lián)合氟尿嘧啶類和鉑類藥物用于經(jīng)充分驗證的檢測評估PD-L1陽性（CPS≥1）的局部晚期不可切除、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療。

作為全球首款獲批上市的PD-L1/TGF-β雙特異性抗體融合蛋白，這款“first-in-class”產(chǎn)品以“雙重通路抑制+協(xié)同免疫激活”的核心機制，直擊一代PD-(L) 1單抗應(yīng)答率低、耐藥頻發(fā)的行業(yè)痛點，為晚期胃癌患者打開生存新窗。

而對恒瑞醫(yī)藥而言，這不僅是其雙抗管線首款落地的商業(yè)化產(chǎn)品，更標志著自主研發(fā)的雙抗技術(shù)平臺，完成了從實驗室到產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵閉環(huán)驗證。

當中國醫(yī)藥龍頭正式切入全球二代腫瘤免疫的核心賽場，恒瑞醫(yī)藥將如何定義行業(yè)未來？帶著這一業(yè)界關(guān)切議題，醫(yī)趨勢獨家專訪到恒瑞醫(yī)藥董事、執(zhí)行副總裁張連山博士

01、臨床破局：重塑胃癌免疫精準治療格局

胃癌是全球范圍內(nèi)高發(fā)且致死率高的惡性腫瘤。2022年，中國新增胃癌病例占全球的37%，死亡病例占39.4%1，其發(fā)病率和死亡率長期位居全球前列，疾病負擔依舊極為沉重。

尤其是晚期患者，正面臨著三重困境：化療效果已觸及瓶頸，PD-1/PD-L1單抗的響應(yīng)率僅為20%-30%2，耐藥問題尤為突出。

第一代腫瘤免疫治療以PD-1/PD-L1單藥為代表的“單點阻斷”模式，雖開啟了腫瘤治療的新紀元，但始終難以突破腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜抑制屏障。而且，約60%-70%的患者因腫瘤免疫“冷態(tài)”、單一通路阻斷不足等問題，無法從中獲益3。

在此背景下，二代腫瘤免疫治療成為全球制藥領(lǐng)域當下熱點。它并非是對一代治療的簡單迭代，而是在單靶點的基礎(chǔ)之上，以“多靶點協(xié)同作用+腫瘤微環(huán)境系統(tǒng)性調(diào)控”為核心，有針對性地突破，從而使療效提升、獲益人群擴大。

恒瑞醫(yī)藥此次獲批的瑞拉芙普α注射液，著實為中國在全球二代腫瘤免疫領(lǐng)域樹立了重要的里程碑。

“我們并非跟隨市場熱度，核心邏輯是回歸科學(xué)本質(zhì)與臨床價值。” 張連山直言。

恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)決策從未受市場風(fēng)口的影響。以全球首款獲批上市的PD-L1/TGF-β雙特異性抗體融合蛋白瑞拉芙普α注射液為例，通過深入研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的TGF-β是造成免疫抑制和耐藥的關(guān)鍵“幫兇”，它就像在腫瘤周圍營造了一片“免疫荒漠”，使得免疫細胞無法發(fā)揮功效。基于這一發(fā)現(xiàn)，恒瑞醫(yī)藥提出了大膽的科學(xué)假設(shè)，同時解除PD-L1介導(dǎo)的“免疫剎車”，并借助TGF -β“陷阱”移除該抑制因子，雙管齊下改善腫瘤微環(huán)境，或許能夠突破現(xiàn)有的療效上限。

而這一假設(shè)的實施，面臨著嚴峻的技術(shù)挑戰(zhàn)。

“看似簡單的‘免疫檢查點抑制劑+TGF-β陷阱’組合，核心難題在于讓兩個功能域在同一分子中和諧共存。”張連山博士解釋道，“研發(fā)團隊需確保兩個功能域既不相互干擾，又能維持各自的最佳活性，同時兼顧分子的穩(wěn)定性與臨床安全性。”

多特異性藥物如同一套“組合拳”，相較于靶點選擇，其成功的關(guān)鍵更在于工藝技術(shù)。因此，業(yè)內(nèi)一直有“單抗看靶點，多抗看平臺”的說法。

依托自主搭建的技術(shù)平臺，恒瑞醫(yī)藥的藥物研發(fā)科學(xué)家、蛋白工程科學(xué)家歷經(jīng)一年多的設(shè)計、篩選與優(yōu)化，最終獲得了成藥性良好的分子，把這兩個功能域組成在一起，同時又互不干擾。

瑞拉芙普α注射液在PD-L1陽性（CPS≥1）的三期一線胃癌臨床試驗中交出令人鼓舞的答卷。

生存獲益：研究中PD-L1陽性（CPS≥1）的亞組人群，中位總生存期（OS）達16.7個月，相較于對照組提升了6.4個月，死亡風(fēng)險降低43%（HR=0.57）4；瑞拉芙普α注射液聯(lián)合CAPOX組的中位無進展生存期（PFS）達7.1個月，較安慰劑聯(lián)合CAPOX對照組延長了 1.6個月，疾病進展風(fēng)險降低49%（HR=0.51）5，且在各亞組中的獲益趨勢保持一致。

腫瘤應(yīng)答：在PD-L1陽性（CPS≥1）的亞組人群中，瑞拉芙普α注射液聯(lián)合CAPOX組的客觀緩解率（ORR）達55.4%，較安慰劑聯(lián)合CAPOX對照組提高了22.3%；中位緩解持續(xù)時間（DoR）達8.6個月，較對照組延長了3.3個月；疾病控制率（DCR）達85.6%6。

安全性：瑞拉芙普α注射液聯(lián)合化療較化療血小板計數(shù)降低患者減少~9%，中性粒細胞計數(shù)降低患者減少10%，白細胞計數(shù)降低患者減少11%，提示具有潛在的骨髓保護作用，降低化療導(dǎo)致的骨髓抑制這一副作用7。

“瑞拉芙普α注射液是公司雙功能抗體技術(shù)平臺成熟落地的第一款產(chǎn)品。” 張連山表示，盡管與國外公司同期啟動研發(fā)，恒瑞醫(yī)藥仍實現(xiàn)了瑞拉芙普α注射液成為該領(lǐng)域全球首個獲批上市的“First-in-Class”的新藥，達成了全球領(lǐng)先的研發(fā)成就。

選擇胃癌作為核心適應(yīng)癥的差異化臨床策略，是瑞拉芙普α注射液取得成功的關(guān)鍵。

洞察到中國消化道腫瘤發(fā)病率居高不下，且存在顯著的未被滿足的臨床需求。恒瑞醫(yī)藥并未追隨國外聚焦非小細胞肺癌的研究方向，而是結(jié)合PD-L1/TGF -β雙特異性抗體融合蛋白在胃癌人群中展現(xiàn)出的良好潛力，精準鎖定中國患者最為迫切的治療需求。同時，鑒于中國胃癌患者肝轉(zhuǎn)移比例高、預(yù)后較差的臨床特征，前瞻性地納入了近半數(shù)肝轉(zhuǎn)移患者，致力于切實解決核心問題。

目前，恒瑞醫(yī)藥已在胃癌領(lǐng)域構(gòu)建起覆蓋全治療周期、多技術(shù)路徑的完整布局：

靶向治療層面，有全球第一個晚期胃癌口服小分子靶向藥物阿帕替尼（VEGFR抑制劑）筑牢基礎(chǔ)；

免疫治療領(lǐng)域，形成“單抗+雙抗”梯隊，既包括卡瑞利珠單抗（PD-1）、阿得貝利單抗（PD-L1）等成熟免疫檢查點抑制劑，更有瑞拉芙普α注射液這類具備微環(huán)境調(diào)控能力的二代免疫雙功能分子；

ADC賽道，則布局了 CLDN18.2 ADC（SHR-A1904）、HER2 ADC（瑞康曲妥珠單抗/SHR-A1811）等重磅品種，其中瑞康曲妥珠單抗聯(lián)合阿得貝利單抗和化療用于胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌適應(yīng)癥獲得美國孤兒藥資格認證。

這些產(chǎn)品在作用機制（免疫激活、抗血管生成、靶向殺傷）、治療線序（一線至后線）上形成深度互補，支撐起多元化聯(lián)合療法探索，進一步鞏固恒瑞醫(yī)藥在胃癌領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，也為更多患者帶來長生存希望。

02、戰(zhàn)略升維：500億研發(fā)背后的“以終為始”邏輯

作為在醫(yī)藥領(lǐng)域深耕五十余載的創(chuàng)新型國際化企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥始終堅持“以患者為中心”的初心，持續(xù)攻堅藥物研發(fā)。截至2025年第三季度末，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)上累計投入已逾500億元。2024年，公司研發(fā)投入占比高達29.4%，位居全國醫(yī)藥行業(yè)前列。

在張連山看來，高比例研發(fā)投入的核心價值，在于支撐行業(yè)頂尖技術(shù)平臺的全面布局，而這一切的底層邏輯是“以終為始，技術(shù)為用”。“所有技術(shù)布局的終極目標都是解決未滿足的臨床需求。” 他表示。

目前，恒瑞醫(yī)藥已持續(xù)完善PROTAC/分子膠、多肽、單克隆抗體、雙/多特異性抗體、ADC、放射性配體療法等成熟技術(shù)平臺，并積極開拓AI藥物研發(fā)。比如恒瑞－靈樞平臺及生物信息學(xué)平臺，通過簡化藥物發(fā)現(xiàn)、分子設(shè)計、藥性預(yù)測及優(yōu)化等研發(fā)流程，強化源頭創(chuàng)新能力。

PROTAC/分子膠技術(shù)讓以往難以成藥的靶點成為可能，ADC技術(shù)以抗體為載體精準遞送化療、兼顧療效與安全性，雙/多抗技術(shù)則突破單一靶點治療的局限，這些多元化技術(shù)平臺如同“武器庫”，只為針對性攻克疾病、實現(xiàn)源頭創(chuàng)新。

面對難治靶點或復(fù)雜生物學(xué)機制，張連山表示，恒瑞醫(yī)藥會通過協(xié)同高校與科研機構(gòu)的創(chuàng)新成果，并融合人工智能等前沿工具，系統(tǒng)化篩選并確定最優(yōu)技術(shù)開發(fā)路徑。

在前沿技術(shù)平臺與研發(fā)團隊的雙重助力下，恒瑞醫(yī)藥持續(xù)產(chǎn)出差異化、具備創(chuàng)新競爭力的產(chǎn)品。

注：上圖內(nèi)容截至2025年6月30日

恒瑞醫(yī)藥ADC平臺已有10余個新型、差異化分子獲批臨床。瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）的9項適應(yīng)癥已被CDE納入突破性治療品種名單。

展望未來十年，張連山作出關(guān)鍵判斷：腫瘤治療領(lǐng)域?qū)⒂瓉硪浴熬珳驶迸c“智能化”為核心的范式變革。“治療不再是‘一種藥治所有病’，而是基于多組學(xué)數(shù)據(jù)的、高度個性化動態(tài)組合；治療場景將從晚期全面前移至早期、輔助/新輔助階段，腫瘤也有望逐步轉(zhuǎn)向慢病管理模式。”

針對這一變革，恒瑞醫(yī)藥正構(gòu)建覆蓋精準治療、免疫治療、靶向化療與支持治療的“四位一體”協(xié)同創(chuàng)新療法體系，既追求延長患者生存周期，更注重提升患者生活質(zhì)量。

注：上圖內(nèi)容截至2025年12月5日

“我們已建立一套完整的‘工具箱’，能開發(fā)多種新型的抗腫瘤療法，基本覆蓋全球主要癌癥類型。” 張連山介紹，恒瑞醫(yī)藥還布局了多款腫瘤支持治療產(chǎn)品，比如針對化療引起的中性粒細胞下降（艾多）、血小板下降（恒曲）的藥物，同時在產(chǎn)品設(shè)計時堅持“高效低毒”原則，“提升患者治療依從性，才能更好地賦能療效”。他強調(diào)。

如今的恒瑞醫(yī)藥已不只是技術(shù)創(chuàng)新者，更致力于成為治療范式的引領(lǐng)者。

03、行業(yè)啟示:中國創(chuàng)新藥的“領(lǐng)跑密碼”

在全球格局里，中國藥企的角色與話語權(quán)正悄然提升。

“我們正從‘全球供應(yīng)鏈核心參與者’，轉(zhuǎn)變?yōu)椤騽?chuàng)新主要策源地之一’。”張連山滿懷自豪地表示。

憑借龐大的臨床需求、高效的研發(fā)執(zhí)行體系，以及在ADC、T細胞銜接器（T-cell engager, TCE）等領(lǐng)域的優(yōu)勢，中國藥企在全球新藥分子供給數(shù)量上已頗為可觀，短期內(nèi)有望接近或超越美國。

作為龍頭企業(yè)，2025年10月上海創(chuàng)新研發(fā)中心的啟用，是恒瑞醫(yī)藥深化源頭創(chuàng)新、融入全球研發(fā)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵落子。該中心配備了國際一流的分子生物學(xué)和細胞生物學(xué)實驗室，重點布局小分子、抗體、基因治療、核酸藥物、細胞治療、人工智能藥物發(fā)現(xiàn)等核心技術(shù)平臺，成為恒瑞醫(yī)藥聚焦“First-in-Class”、“Best-in-Class”藥物的重要支撐。

面對行業(yè)“靶點扎堆”的同質(zhì)化競爭態(tài)勢，恒瑞醫(yī)藥的破局思路清晰且堅定。

早期，恒瑞醫(yī)藥致力于解決“國外有、國內(nèi)也要有”的可及性問題，如今則轉(zhuǎn)向以創(chuàng)新高度與臨床價值為導(dǎo)向的差異化發(fā)展路徑。

張連山表示：“即便布局已有靶點，我們也會通過提高研發(fā)執(zhí)行效率來搶占時間窗口，產(chǎn)出更具臨床價值的成果；目前恒瑞醫(yī)藥的管線中已有相當比例的產(chǎn)品具備顯著的差異化優(yōu)勢，這些管線的目標是沖刺全球市場前五甚至前三。”

在恒瑞醫(yī)藥2025研發(fā)日活動上，公司董事長孫飄揚也明確了恒瑞醫(yī)藥的三大研發(fā)策略，

一是“患者為本，需求引領(lǐng)”，瞄定高發(fā)與重大疾病領(lǐng)域，如老齡化相關(guān)慢病及腫瘤防治的臨床需求；

二是“模塊驅(qū)動，差異突顯”，以多技術(shù)平臺模塊組合+平臺賦能打造差異化創(chuàng)新產(chǎn)品；

三是“全域做寬，縱深強化”，構(gòu)建全方位多層次慢病管理體系，同時實現(xiàn)腫瘤全周期縱深布局。

作為本土創(chuàng)新藥企業(yè)龍頭，恒瑞醫(yī)藥的愿景是繼續(xù)堅持創(chuàng)新與國際化，以臨床未滿足的需求為驅(qū)動，通過新技術(shù)引領(lǐng)研發(fā)，為患者提供更優(yōu)質(zhì)治療方案；同時通過 “借船出海”與“造船出海”等多元路徑，憑借具備全球競爭力的創(chuàng)新產(chǎn)品，將中國創(chuàng)新成果推向全球，致力于成為一家跨國制藥集團。

展望未來，當談及中國創(chuàng)新藥全面“領(lǐng)跑”的瓶頸時，張連山直言在研發(fā)方面，“從0到1”的源頭創(chuàng)新生態(tài)是一個巨大的挑戰(zhàn)——這包括對新生物學(xué)機制的基礎(chǔ)研究，以及能將科學(xué)發(fā)現(xiàn)高效轉(zhuǎn)化為臨床假設(shè)的 “醫(yī)師科學(xué)家”這類復(fù)合型人才，基礎(chǔ)研究有助于更優(yōu)質(zhì)靶點的發(fā)現(xiàn)，而復(fù)合型人才將科學(xué)發(fā)現(xiàn)高效轉(zhuǎn)化為臨床假設(shè)，繼而通過技術(shù)平臺實現(xiàn)成藥轉(zhuǎn)化。

對于中國創(chuàng)新藥的未來，張連山滿懷期待：“憑借資金、人才、技術(shù)的協(xié)同發(fā)力，中國藥企有能力在腫瘤、慢病管理等領(lǐng)域持續(xù)深耕，為中國患者帶來更優(yōu)質(zhì)的治療選擇，同時在全球創(chuàng)新舞臺上發(fā)出更響亮的中國聲音。”

恒瑞醫(yī)藥的實踐已向全球市場證明，中國創(chuàng)新藥從“并跑”加速邁向“領(lǐng)跑”的深水區(qū)并非不可能。而這場以臨床價值為導(dǎo)向、以源頭創(chuàng)新為核心的革命，終將惠及更多患者。