復(fù)旦大學(xué)校長(zhǎng)金力院士最新Nature子刊：利用AI精準(zhǔn)預(yù)測(cè)表觀遺傳年齡與衰老相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

衰老的特點(diǎn)是發(fā)病率升高及隨之而來(lái)的生活質(zhì)量下降，這兩者都構(gòu)成了重大的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近幾十年的突破性研究表明，通過(guò)熱量限制和部分表觀遺傳重編程等干預(yù)手段，延長(zhǎng)壽命及健康壽命是可行的。然而，將衰老干預(yù)手段應(yīng)用于臨床，還需要對(duì)生物學(xué)年齡和衰老速率進(jìn)行精確量化。

DNA 甲基化（DNAm）水平的改變是衰老的一個(gè)關(guān)鍵標(biāo)志——隨著年齡的增長(zhǎng)，DNAm 會(huì)隨之增長(zhǎng)，因此，全基因組 DNAm 可以作為生物學(xué)年齡的評(píng)估指標(biāo)。然而，當(dāng)前的表觀遺傳時(shí)鐘的性能可能受到多種因素的影響（包括測(cè)序平臺(tái)、數(shù)據(jù)預(yù)處理方法、組織類型和人群），這給其實(shí)際臨床應(yīng)用帶來(lái)了挑戰(zhàn)。

因此，迫切需要一種通用的 DNA 甲基化時(shí)鐘，能夠消除技術(shù)偏差，同時(shí)保留衰老相關(guān)生物學(xué)信號(hào)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)人類衰老過(guò)程的準(zhǔn)確量化。

2026 年 1 月 13 日，復(fù)旦大學(xué)金力院士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海科學(xué)智能研究院/復(fù)旦大學(xué)人工智能創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)研究院漆遠(yuǎn)教授團(tuán)隊(duì)及無(wú)線光年的研究人員，在 Nature 子刊Nature Computational Science上發(fā)表了題為：A robust computational framework for methylation age and disease-risk prediction based on pairwise learning 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一個(gè)用于甲基化年齡與疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的計(jì)算框架——MAPLE（methylation age and disease-risk prediction based on pairwise learning） 。

MAPLE 運(yùn)用成對(duì)學(xué)習(xí)（Pairwise Learning）來(lái)判別兩個(gè) DNA 甲基化譜在年齡或疾病風(fēng)險(xiǎn)方面的相對(duì)關(guān)系，在有效識(shí)別衰老或疾病相關(guān)生物信號(hào)的同時(shí)，有效降低了數(shù)據(jù)中的技術(shù)偏差。在涵蓋不同研究項(xiàng)目、測(cè)序平臺(tái)、數(shù)據(jù)預(yù)處理方法和組織類型的 31 項(xiàng)基準(zhǔn)測(cè)試中，MAPLE 以1.6 年的中位絕對(duì)誤差優(yōu)于另外五種競(jìng)爭(zhēng)方法。此外，MAPLE 在評(píng)估衰老相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)方面表現(xiàn)優(yōu)異，疾病識(shí)別的平均曲線下面積達(dá) 0.97，疾病前期狀態(tài)檢測(cè)的平均曲線下面積達(dá) 0.85。這項(xiàng)研究表明，MAPLE 在臨床評(píng)估表觀遺傳年齡及衰老相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)方面具有巨大潛力。

傳統(tǒng)表觀遺傳時(shí)鐘的瓶頸

DNA 甲基化（DNAm）是衰老的重要標(biāo)志之一。隨著歲月流逝，我們基因組中特定 CpG 位點(diǎn)的甲基化模式會(huì)發(fā)生規(guī)律性變化。傳統(tǒng)表觀遺傳時(shí)鐘（例如 Horvath 時(shí)鐘、Hannum 時(shí)鐘），正是基于這一原理開(kāi)發(fā)。

這些表觀遺傳時(shí)鐘在實(shí)際應(yīng)用中面臨核心挑戰(zhàn)：技術(shù)批次效應(yīng)。當(dāng)訓(xùn)練數(shù)據(jù)與測(cè)試數(shù)據(jù)來(lái)自不同研究、平臺(tái)或預(yù)處理方法時(shí)，預(yù)測(cè)性能會(huì)大幅下降，從而嚴(yán)重阻礙了表觀遺傳時(shí)鐘在臨床中的應(yīng)用。

MAPLE 的創(chuàng)新思路：從“絕對(duì)值”到“相對(duì)關(guān)系”

MAPLE采用了一種全新思路：不直接預(yù)測(cè)絕對(duì)年齡，而是學(xué)習(xí)樣本間的相對(duì)關(guān)系，通過(guò)比較兩個(gè) DNA 甲基化樣本，推測(cè)它們之間的年齡差異或疾病風(fēng)險(xiǎn)差異。

這種方法巧妙規(guī)避了不同數(shù)據(jù)集間的技術(shù)偏差。盡管數(shù)據(jù)來(lái)源多樣可能導(dǎo)致甲基化譜分布不同，但樣本間的實(shí)際年齡差異本身是可比較的。

MAPLE 采用兩階段訓(xùn)練流程：首先訓(xùn)練編碼器將甲基化數(shù)據(jù)映射到統(tǒng)一潛在空間，隨后在該空間基礎(chǔ)上訓(xùn)練預(yù)測(cè)器估計(jì)年齡或疾病狀態(tài)。成對(duì)學(xué)習(xí)（Pairwise Learning）使訓(xùn)練樣本量呈二次增長(zhǎng)，大幅降低過(guò)擬合風(fēng)險(xiǎn)。

MAPLE 概述

卓越性能：31 項(xiàng)測(cè)試中表現(xiàn)穩(wěn)定

為全面評(píng)估 MAPLE 的性能，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了涵蓋 31 項(xiàng)基準(zhǔn)測(cè)試的嚴(yán)格驗(yàn)證，包括不同測(cè)序平臺(tái)、預(yù)處理方法和組織類型。

結(jié)果顯示，MAPLE 在跨平臺(tái)血液樣本測(cè)試中平均絕對(duì)誤差僅為 1.45 年，相關(guān)性系數(shù)達(dá) 0.97；而傳統(tǒng)多層感知器（MLP）模型的誤差達(dá) 4.14 年，相關(guān)性系數(shù)為 0.88。在非血液組織（例如大腦、肌肉、皮膚等）測(cè)試中，MAPLE 同樣表現(xiàn)優(yōu)異，平均誤差 2.30 年，遠(yuǎn)優(yōu)于其他方法。

與傳統(tǒng)方法對(duì)比中，MAPLE 在全部 31 項(xiàng)測(cè)試中平均絕對(duì)誤差為 1.6 年，顯著優(yōu)于第二名的 cAge 和第三名的 AltumAge。尤其令人印象深刻的是，MAPLE 在不同預(yù)處理方法下保持穩(wěn)定，而傳統(tǒng)方法在不同預(yù)處理數(shù)據(jù)上誤差波動(dòng)巨大。

在 31 項(xiàng)基準(zhǔn)測(cè)試中，MAPLE 與六種競(jìng)爭(zhēng)方法的性能表現(xiàn)

利用 MAPLE 捕獲衰老相關(guān)生物學(xué)過(guò)程并檢測(cè)加速衰老

疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：從衰老測(cè)量到健康預(yù)警

除了精準(zhǔn)預(yù)測(cè)年齡，MAPLE 在疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面同樣展現(xiàn)強(qiáng)大潛力。研究團(tuán)隊(duì)將其應(yīng)用于心血管疾病（CVD）和2 型糖尿病（T2D）等衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

MAPLE 在疾病識(shí)別上曲線下面積均值達(dá) 0.97，對(duì)疾病前狀態(tài)檢測(cè)也達(dá)到 0.85，顯示其精準(zhǔn)識(shí)別早期風(fēng)險(xiǎn)的能力。

這意味著 MAPLE 不僅能評(píng)估生物學(xué)年齡，還能預(yù)警潛在健康風(fēng)險(xiǎn)，為早期干預(yù)提供寶貴時(shí)間窗口。

MAPLE 評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

MAPLE 評(píng)估 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

通過(guò)分析模型識(shí)別的重要 CpG 位點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)富集于器官發(fā)育、細(xì)胞黏附、認(rèn)知功能和免疫調(diào)節(jié)等與衰老密切相關(guān)的生物學(xué)通路，進(jìn)一步證實(shí)了 MAPLE 的生物學(xué)合理性。

臨床應(yīng)用前景與展望

MAPLE 的優(yōu)勢(shì)不僅在于高精度，更在于其卓越的泛化能力，這是臨床應(yīng)用的先決條件。傳統(tǒng)表觀遺傳時(shí)鐘因批次效應(yīng)問(wèn)題，始終難以在臨床中大規(guī)模應(yīng)用。

MAPLE 通過(guò)成對(duì)學(xué)習(xí)有效削弱批次效應(yīng)，同時(shí)保留與年齡和疾病相關(guān)的生物學(xué)信號(hào)，為甲基化數(shù)據(jù)在真實(shí)臨床場(chǎng)景中的應(yīng)用邁出關(guān)鍵一步。

隨著更多驗(yàn)證的完成，MAPLE 有望在以下幾個(gè)方面發(fā)揮重要作用：

1. 個(gè)性化抗衰老干預(yù)評(píng)估：準(zhǔn)確量化生活方式改變或藥物干預(yù)對(duì)生物學(xué)年齡的影響；

2. 早期疾病風(fēng)險(xiǎn)篩查：在癥狀出現(xiàn)前識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，實(shí)現(xiàn)早期預(yù)防；

3. 衰老生物學(xué)機(jī)制研究：通過(guò)分析重要 CpG 位點(diǎn)，深入理解衰老的分子機(jī)制。

MAPLE 通過(guò)方法論創(chuàng)新，解決了表觀遺傳時(shí)鐘領(lǐng)域的核心瓶頸問(wèn)題，為衰老評(píng)估和疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供了更可靠工具。隨著該技術(shù)不斷完善，我們距離個(gè)性化、精準(zhǔn)化的健康衰老管理目標(biāo)又近了一步。未來(lái)，定期“衰老檢測(cè)”或?qū)?huì)成為健康體檢的標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目，幫助每個(gè)人更科學(xué)地管理健康壽命，也為人類的健康老齡化帶來(lái)了新希望。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43588-025-00939-x