誘導細胞焦亡！武漢大學中南醫院等單位合作發文：有前景的肝癌免疫治療策略

近日，武漢大學中南醫院/華中科技大學/中國科學院研究團隊合作共同在期刊《Cell Reports Medicine》上發表了研究論文，題為“Engineered Akkermansia muciniphila vesicles for targeted pyroptosis and trained immunity to enhance immunotherapy in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人員通過將靶向 PD-L1 的小干擾 RNA（siRNA）和聲動力金屬有機框架（MOFs）封裝到細菌膜囊泡（BMVs）中，開發出了超聲響應型納米顆粒。siRNA-MOF@BMV（SMB）在超聲作用下通過激活 NLRP3/Caspase-1/GSDMD 通路誘導細胞焦亡，釋放腫瘤抗原。同時，SMB 還能進一步誘導腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的訓練免疫，促進 CXCL9+表型，增強抗原呈遞和趨化能力。這增加了細胞毒性 CD8+T 細胞的浸潤，并減少了耗竭 T 細胞，重塑腫瘤免疫微環境（TIME）。此外，通過在原位肝癌小鼠模型、原發性肝癌模型、患者來源的異種移植（PDX）和類器官模型中的系統評估，SMB 在抑制腫瘤方面優于臨床免疫檢查點抑制劑（ICIs）。SMB 展示了一種集靶向誘導細胞焦亡、先天免疫訓練和 ICIs 遞送于一體的多功能免疫治療策略，是一種靶向肝細胞癌的強效免疫治療劑。

免疫療法革新HCC治療，耐藥性成持久戰難題

01

肝細胞癌（HCC）仍是全球重大的健康負擔，預計到 2025 年新發病例將超過 100 萬例。免疫檢查點抑制劑（ICIs）的出現徹底改變了肝細胞癌的治療方式，并成為新的標準一線治療方案，這在 IMbrave150 和 HIMALAYA 等具有里程碑意義的臨床試驗中得到了證實。具體而言，度伐利尤單抗（抗 PD-L1）和特瑞普利單抗（抗 CTLA4）的聯合使用使晚期肝細胞癌患者的 4 年生存率達到了 25.2%。然而，由腫瘤免疫抑制微環境（TIME）介導的耐藥性限制了肝細胞癌的持久反應，基于 ICIs 的治療方案的客觀緩解率仍低于 30%。

SMB納米顆粒專門殺傷腫瘤細胞并抑制腫瘤在體內生長

02

在確認了 SMB 納米制劑的靶向攝取能力后，研究人員進一步評估了其基因沉默效率。為了評估 SMB 納米顆粒的治療特異性，在不同強度的超聲輻照下對其細胞毒性進行了評估。SMB 納米顆粒在 Hepa 1-6 肝癌細胞中選擇性且顯著地誘導了細胞毒性，而在包括 RAW264.7 巨噬細胞和 4T1 乳腺癌細胞在內的非靶細胞系中表現出極小的細胞毒性。在原位 H22 肝癌模型中，縱向超聲成像顯示，接受 SMB 納米顆粒聯合超聲輻照治療的小鼠腫瘤明顯消退，其治療效果優于對照組、BMV 組、SB 組和 MB 組。對經 SMB 治療的小鼠腫瘤切片進行組織病理學檢查發現，存在廣泛的壞死區域，表現為核固縮和染色質邊緣化。與其它治療組相比，這些腫瘤的 Ki67 增殖指數顯著降低，活性氧水平升高，PD-L1 表達顯著下調。此外，SMB 納米顆粒還顯著抑制了惡性腹水的形成，并且降低了淋巴結和肺轉移的發生率。

隨后，研究人員通過水動力注射攜帶 c-MYC 癌基因質粒誘導肝細胞癌（HCC）的發展，并在第 2 周開始給予 SMB 納米顆粒治療。與未治療的對照組相比，接受 SMB 治療的小鼠腫瘤生長明顯減緩，這表明這些納米顆粒能有效阻止早期 HCC 的發展。這一發現不僅證實了 SMB 的抗腫瘤效力，還凸顯了其作為高危人群預防性干預措施的潛力。綜合來看，這些全面的結果證實了 SMB 納米顆粒是一種很有前景的多模式治療策略，通過其精心設計的多功能性，能有效抑制原發性腫瘤生長和轉移性進展。

SMB納米顆粒特異性地誘導腫瘤細胞死亡并抑制腫瘤在體內生長

結論

03

總之，SMB納米顆粒通過NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路誘導腫瘤細胞焦亡，并引發訓練免疫，在人源化HCC-PDX和PDO模型中啟動強大的抗腫瘤免疫反應。這些發現凸顯了SMB納米顆粒作為HCC創新免疫療法的潛力，為臨床轉化提供了有希望的策略。

參考資料：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00597-X

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