《Cell》重磅:NK細胞竟是抗癌“總指揮”,實體瘤治療格局將被重塑

在癌癥研究領域，調動免疫系統對抗腫瘤一直是核心焦點。近期，國際頂級學術期刊《Cell》發表的一項突破性研究，徹底顛覆了我們對自然殺傷細胞（NK細胞）的傳統認知，揭示了其在腫瘤免疫中遠超以往的關鍵作用。

從“先鋒隊”到“指揮官（參數丨圖片）”：NK細胞角色大轉變

一直以來，NK細胞作為免疫系統的第一道防線，憑借無需抗原呈遞就能快速清除衰老細胞、突變細胞及病原體的特性，被視作獨立作戰的“先鋒隊”。然而，此次研究首次發現了一條全新的免疫協同通路，NK細胞搖身一變，成為腫瘤免疫應答的“指揮官”。

在腫瘤微環境中，NK細胞通過分泌趨化因子，精準招募1型經典樹突狀細胞（cDC1）進入。cDC1進入后，會激活T細胞，最終發動全面抗癌攻擊。這表明，NK細胞不僅是沖鋒陷陣的“勇士”，更是統籌全局、調兵遣將的“核心指揮”，是免疫系統抗擊腫瘤不可或缺的關鍵角色。

抗擊腫瘤：NK細胞釋放“信號彈”，激活全局免疫

傳統觀念認為，CD8+T細胞是腫瘤免疫的“主力部隊”。但此次研究發現，NK細胞才是開啟免疫應答的“第一責任人”。

在腫瘤微環境里，cDC1樹突狀細胞堪稱重要的抗腫瘤免疫“偵察兵”。它一方面將腫瘤抗原傳遞給CD8+T細胞，激活T細胞開啟殺傷腫瘤細胞的過程；另一方面釋放IL - 12等因子，增強T細胞的殺傷能力。而腫瘤微環境中cDC1樹突狀細胞的有無，直接決定了T細胞能否被激活。

那么，cDC1樹突狀細胞如何進入腫瘤微環境呢？關鍵在于NK細胞。NK細胞會分泌兩種關鍵趨化因子——CCL5與XCL1，為cDC1“導航”。CCL5能吸引攜帶CCR5受體的cDC1進入腫瘤組織；XCL1則通過XCR1受體為cDC1“精準定位”，使其特異性識別腫瘤抗原。同時，NK細胞分泌的GM - CSF因子可促進cDC1成熟，增強其激活CD8+T細胞的能力。簡單來說，NK細胞就像“信號發射塔”，決定了cDC1和T細胞能否“入場作戰”。若NK細胞缺失，腫瘤微環境就會成為“信息孤島”，免疫細胞無法被激活，腫瘤細胞得以免疫逃逸。

NK細胞“作用鏈條”：決定腫瘤患者生存期的關鍵

研究團隊對超千例人類腫瘤樣本（涵蓋乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等）進行分析后發現，NK細胞、CCL5/XCL1、cDC1表達量越高，患者生存期越長，且與CD8+T細胞浸潤密度呈強正相關。相反，免疫逃逸型腫瘤普遍存在NK功能缺陷、趨化因子下降、cDC1稀缺的現象。

這充分說明，NK→CCL5/XCL1→cDC1→CD8+T的免疫作用軸是免疫系統有效對抗腫瘤的關鍵前提，并非僅僅依賴PD - 1/CTLA - 4等免疫檢查點。

NK細胞“作用鏈條”失靈：腫瘤免疫的隱藏困局

既然NK→CCL5/XCL1→cDC1→CD8+T免疫作用軸如此重要，那對于腫瘤患者而言，體內的NK細胞“作用鏈條”為何會失靈呢？研究進一步發現，腫瘤微環境中存在多種免疫抑制因子，其中前列腺素E2（PGE2）是關鍵“搗亂分子”。

在COX（環氧化酶）缺陷型腫瘤模型中（無法產生PGE2），NK細胞與cDC1的相互作用顯著增強，腫瘤生長受到明顯抑制。這提示，腫瘤通過分泌PGE2破壞NK細胞與cDC1的協作，是其逃避免疫系統監視的重要策略。具體而言，PGE2一方面可降低NK細胞的存活率，并抑制其分泌CCL5和XCL1的能力；另一方面會下調cDC1表面的化學因子受體（如XCR1和CCR5），使其無法響應NK細胞的“召喚”。

從“單兵作戰”到“系統作戰”：NK細胞角色重塑帶來的新希望

這一重要發現為癌癥治療打開了全新思路。通過藥物阻斷PGE2通路并增強NK細胞活性，完全可以重啟NK細胞的“作用鏈條”，重新打開清除腫瘤細胞的“開關”，為腫瘤的臨床治療帶來全新變革。

NK細胞不再是輔助角色，而是腫瘤免疫反應的“核心指揮官”，增強其活性成為抗擊腫瘤的關鍵。CAR - NK療法具有先天抗腫瘤優勢，能發揮雙重作用機制，既有殺傷功能，又具有免疫引導功能，在實體瘤領域潛力巨大。而且，PGE2抑制劑聯用方案能輔助提高CAR - NK療法的作用，更好地抗擊腫瘤。

《Cell》發表的這項研究徹底顛覆了我們對NK細胞的認知，它們不僅是“殺手”，更是免疫網絡的“組織者”，是免疫系統對抗腫瘤的強大“指揮官”。可以預見，以NK細胞為核心的免疫聯合療法，必將重塑癌癥治療格局，成為全新的治療范式，為無數腫瘤患者帶來重生的希望。

參考資料：Boettcher, J. P.,etal. (2018). NK Cells Stimulate Recruitment of cDC1 into the Tumor Microenvironment Promoting Cancer Immune Control. Cell, 172(4), 1022-1037.