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編者按:2006 年,全球第一款人乳頭瘤病毒(human papilloma virus, HPV)疫苗 ——加衛(wèi)四價(jià)疫苗(Gardasil 4)在美國(guó)通過(guò)FDA批準(zhǔn),正式拉開了宮頸癌等HPV相關(guān)腫瘤防控的序幕。如今恰逢這一里程碑事件第20周年,我國(guó)也已在兩個(gè)月前,將二價(jià)HPV疫苗納入了免疫規(guī)劃。HPV疫苗的意義不僅僅是對(duì)單一疾病的防控,它更是人類歷史上首次通過(guò)疫苗預(yù)防一種癌癥,也是基礎(chǔ)研究直接轉(zhuǎn)化為拯救生命的公共衛(wèi)生成果的明證。
撰文 | 郭貝一、郭曉強(qiáng)
子宮是孕育生命的“搖籃”,而宮頸就是這個(gè)搖籃的“重要門戶”。遺憾的是,這個(gè)關(guān)鍵部位也是腫瘤的高發(fā)區(qū)。宮頸癌是女性中最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一,危害極大:2022年全球新確診宮頸癌患者約66.1萬(wàn)人,其中34.8萬(wàn)人因該病離世;在我國(guó),2022年新發(fā)宮頸癌15.1萬(wàn)例,每10萬(wàn)人中就有13.8人患病,位列女性癌癥第五位;死亡病例達(dá)5.6萬(wàn)例,死亡率為 4.5/10萬(wàn),排在女性癌癥第六位。這些數(shù)字足以說(shuō)明,宮頸癌的防控刻不容緩。而目前宮頸癌的治療進(jìn)展有限,因此找到病因、做好預(yù)防就成了關(guān)鍵。
一
宮頸癌病因之謎:從“性傳播關(guān)聯(lián)”到找錯(cuò)“元兇”
早在19世紀(jì)40年代,意大利外科醫(yī)生多梅尼科·里戈尼-斯特恩(Domenico Rigoni-Stern)就發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪現(xiàn)象:獨(dú)身修女的宮頸癌發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于已婚女性。這讓他大膽猜測(cè),宮頸癌可能和性活動(dòng)有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)在 20 世紀(jì)得到了更多驗(yàn)證:大量研究顯示,性工作者、早婚、多產(chǎn)、性伴侶多的女性,宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)都顯著更高。由此,醫(yī)學(xué)界基本確定,宮頸癌是一種和“性傳播”相關(guān)的疾病。
既然和性傳播有關(guān),科學(xué)家們就開始尋找背后的“罪魁禍?zhǔn)住薄.?dāng)時(shí),單純皰疹病毒-2(herpes simplex virus 2, HSV-2)是一種常見(jiàn)的性傳播病毒,自然成了研究焦點(diǎn)。1967年,研究人員首次報(bào)告,HSV-2感染和宮頸癌前病變(宮頸上皮內(nèi)瘤變)有關(guān),而且宮頸癌患者體內(nèi)的HSV-2抗體陽(yáng)性率,比健康女性高得多。于是,當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為,HSV-2就是導(dǎo)致宮頸癌的“元兇”。之后,還有研究在部分宮頸癌組織中找到了類似HSV-2的顆粒,或是檢測(cè)到了病毒DNA片段,更讓這個(gè)結(jié)論顯得“板上釘釘”。
但這個(gè)結(jié)論漏洞百出:首先,HSV-2抗體陽(yáng)性只能說(shuō)明曾經(jīng)感染過(guò)這種病毒,不能直接證明它會(huì)導(dǎo)致宮頸癌;其次,要確認(rèn)一種病毒是癌癥元兇,必須在癌細(xì)胞里找到完整的病毒DNA基因組,而不是零散片段。直到20世紀(jì)80年代,德國(guó)病毒學(xué)家哈拉爾德?楚爾?豪森(Harald zur Hausen)才推翻了這個(gè)錯(cuò)誤觀點(diǎn),找到了真正的 “致病元兇”。
二
HPV 與宮頸癌:被質(zhì)疑的假說(shuō),十年驗(yàn)證的真相
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楚爾?豪森(https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/hausen/facts/)
(一)科學(xué)巨匠的探索之路
1936年3月11日,楚爾?豪森出生于德國(guó)蓋爾森基興(Gelsenkirchen),從小就對(duì)生物學(xué)充滿興趣。二戰(zhàn)中斷了他的學(xué)業(yè),但沒(méi)澆滅他的科研熱情。戰(zhàn)后,他先后在多所大學(xué)攻讀醫(yī)學(xué)和生物學(xué),1960年獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位后,堅(jiān)定地選擇了腫瘤病毒學(xué)作為畢生研究方向。20世紀(jì)60年代,他在費(fèi)城兒童醫(yī)院做博士后時(shí),就參與了EB病毒與伯基特淋巴瘤關(guān)聯(lián)的研究,首次證實(shí)腫瘤細(xì)胞中存在持續(xù)感染的病毒DNA,這為他后來(lái)探索病毒致癌機(jī)制打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
1972年,36歲的楚爾?豪森成為大學(xué)病毒學(xué)教授,開始獨(dú)立開展研究。當(dāng)時(shí)宮頸癌已是全球女性第二常見(jiàn)的腫瘤,每年奪走數(shù)十萬(wàn)女性的生命。他決心攻克這個(gè)難題。一開始,他也沿著傳統(tǒng)思路,用核酸雜交技術(shù)驗(yàn)證“HSV-2致宮頸癌”的觀點(diǎn),但反復(fù)實(shí)驗(yàn)都沒(méi)得到預(yù)期結(jié)果。這讓他對(duì)傳統(tǒng)結(jié)論產(chǎn)生了懷疑:會(huì)不會(huì)是找錯(cuò)了病毒?
其實(shí),早在20世紀(jì)30年代,科學(xué)家就已經(jīng)在兔子的良性疣里發(fā)現(xiàn)了乳頭狀病毒,后來(lái)又在人類、牛等的疣組織中鑒定出了多種類似病毒;50年代的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還顯示,感染了這種病毒的疣,在接觸化學(xué)致癌物后會(huì)變成癌癥。楚爾?豪森觀察了大量臨床案例,發(fā)現(xiàn)生殖器疣和宮頸癌之間似乎存在某種聯(lián)系。憑借敏銳的科研直覺(jué),他大膽提出了一個(gè)當(dāng)時(shí)備受質(zhì)疑的假說(shuō):人乳頭瘤病毒(HPV)才是宮頸癌的真正元兇。
這個(gè)假說(shuō)在當(dāng)時(shí)遭到了廣泛反對(duì):一來(lái)HPV家族成員眾多,二來(lái)在此之前,從未有人證實(shí)HPV和人類性傳播疾病、惡性腫瘤有關(guān)。但楚爾?豪森沒(méi)有放棄,帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開啟了長(zhǎng)達(dá)十余年的艱難探索。
(二)十年磨一劍:找到致癌的HPV亞型
1974年,楚爾?豪森團(tuán)隊(duì)首次從足底疣中提取出HPV的 DNA,發(fā)現(xiàn)不同類型的HPV基因序列不一,說(shuō)明這個(gè)病毒家族“成員眾多、差異很大”。1979 年,他的學(xué)生成功從生殖器疣中克隆出HPV-6亞型,但遺憾的是,這種亞型在宮頸癌組織中根本找不到。
挫折沒(méi)有讓他們退縮。1983 年,團(tuán)隊(duì)終于從宮頸癌活檢樣本中鑒定出了HPV-16亞型,第二年又發(fā)現(xiàn)了HPV-18亞型。進(jìn)一步研究證實(shí),約50%的宮頸癌樣本中都有HPV-16感染,20%有HPV-18感染——就連著名的宮頸癌細(xì)胞系HeLa中,也檢測(cè)到了 HPV-18。1985年,楚爾?豪森團(tuán)隊(duì)完成了HPV的基因組測(cè)序,終于搞清楚了它的“真面目”:HPV是一種直徑只有52-55納米的小型DNA病毒,基因組是約8000個(gè)堿基的單鏈 DNA,能編碼兩種結(jié)構(gòu)蛋白(L1、L2)和多個(gè)功能蛋白,其中 E6和 E7是“致癌關(guān)鍵”——它們會(huì)促進(jìn)宿主細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)分裂。大多數(shù)情況下,HPV感染后只會(huì)在細(xì)胞內(nèi)“獨(dú)立存在”,但少數(shù)情況下,它的DNA會(huì)整合到人體細(xì)胞的基因組,這就為細(xì)胞癌變、轉(zhuǎn)移埋下了隱患。
(三)HPV怎么一步步導(dǎo)致宮頸癌?
HPV感染通常從宮頸的基底層細(xì)胞開始,這時(shí)病毒 DNA“獨(dú)立存在”(稱為附加體),感染的細(xì)胞會(huì)橫向分裂擴(kuò)散;一部分細(xì)胞會(huì)遷移到上層,這里的病毒基因會(huì)被激活,開始復(fù)制并形成病毒顆粒,然后釋放出去感染其他細(xì)胞——這個(gè)階段通常只是宮頸癌前病變(宮頸上皮內(nèi)瘤變)。但如果HPV的DNA整合到人體細(xì)胞的基因組,就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖,最終發(fā)展成浸潤(rùn)性宮頸癌。
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HPV生命周期與宮頸癌發(fā)生
不過(guò),楚爾?豪森的發(fā)現(xiàn)一開始并沒(méi)有被廣泛接受。直到20世紀(jì)90年代,大量流行病學(xué)研究證實(shí):高危型HPV(比如HPV-16、18)的持續(xù)感染,是宮頸癌發(fā)生的 “必要條件”——也就是說(shuō),幾乎所有宮頸癌都和高危型HPV持續(xù)感染有關(guān)。
這里要說(shuō)明的是,不是所有HPV都致癌。HPV 是個(gè)“大家族”,不同亞型的致癌風(fēng)險(xiǎn)天差地別,科學(xué)家給它們分了類:
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找到病因后,科學(xué)家們就開始琢磨怎么應(yīng)對(duì)。但遺憾的是,針對(duì)HPV感染的治療至今沒(méi)有重大突破,因此研發(fā)疫苗就成了預(yù)防宮頸癌的核心方向。
三
HPV疫苗研發(fā):一波三折的 “病毒樣顆粒” 革命
HPV疫苗的研發(fā)之路,可謂困難重重。一方面,一開始很多制藥公司沒(méi)意識(shí)到這項(xiàng)研究的重要性——楚爾?豪森在80年代就聯(lián)系過(guò)藥企,想合作研發(fā)疫苗,但都被冷淡拒絕了;另一方面,HPV疫苗本身有兩個(gè) “致命難題”:一是HPV無(wú)法在體外培養(yǎng),傳統(tǒng)疫苗研發(fā)需要大量病毒株,這就卡住了第一步;二是HPV攜帶癌基因,還可能整合到人體基因組,傳統(tǒng)的減毒活疫苗、滅活疫苗策略根本不適用,搞不好會(huì)反而增加致癌風(fēng)險(xiǎn)。
但總有不服輸?shù)目茖W(xué)家迎難而上,第一個(gè)重大突破來(lái)自澳大利亞的伊恩?弗雷澤(Ian Hector Frazer)和中國(guó)科學(xué)家周健團(tuán)隊(duì)。
(一)中澳團(tuán)隊(duì)的開創(chuàng)性嘗試
弗雷澤1953年出生于蘇格蘭,原本熱愛(ài)物理學(xué),后來(lái)在幫助神經(jīng)科學(xué)家母親做實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中愛(ài)上了生物學(xué)。1981 年,他移民澳大利亞,20 世紀(jì)80年代初研究乙型肝炎病毒,1989年在劍橋大學(xué)學(xué)術(shù)休假時(shí)結(jié)識(shí)了中國(guó)病毒學(xué)家周健,兩人一見(jiàn)如故,把研究重心轉(zhuǎn)向了HPV。
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弗雷澤和周健
1990年,周健加入弗雷澤所在的昆士蘭大學(xué),兩人開始聯(lián)手攻關(guān)。他們想到一個(gè)巧妙的辦法:把HPV-16的兩個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白基因(L1 和 L2)轉(zhuǎn)入牛痘病毒中,讓牛痘病毒“幫忙”產(chǎn)生HPV的蛋白質(zhì),這些蛋白質(zhì)會(huì)自行組裝成 “病毒樣顆粒”(virus-like particle, VLP)—— 這種顆粒長(zhǎng)得和真正的HPV一樣,能刺激人體產(chǎn)生免疫反應(yīng),但不含病毒基因組,所以沒(méi)有感染性和致癌性。
他們進(jìn)一步處理得到減毒的牛痘病毒,測(cè)試發(fā)現(xiàn)它依然能產(chǎn)生HPV蛋白,而且能引發(fā)強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答。1991 年,他們?yōu)檫@項(xiàng)技術(shù)申請(qǐng)了國(guó)際專利,1995年默克公司獲得專利許可,開始推進(jìn)疫苗的生產(chǎn)和測(cè)試,這一等就是10年。
(二)美國(guó)團(tuán)隊(duì)的關(guān)鍵突破
幾乎在同一時(shí)間,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的道格拉斯?洛伊(Douglas Lowy)和約翰?希勒(John Schiller)團(tuán)隊(duì)也在攻克 HPV 疫苗。
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洛伊和希勒(https://laskerfoundation.org/winners/hpv-vaccines-for-cancer-prevention/)
1942年5月25日,洛伊出生于美國(guó)紐約的布朗克斯,父母都是醫(yī)生,他原本對(duì)科學(xué)興趣不大,直到在醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)微生物學(xué)時(shí),才發(fā)現(xiàn)微生物與宿主的關(guān)系如此奇妙——不是所有微生物都有害,這種認(rèn)知讓他走上了科研道路。1953年1月1日,希勒出生于威斯康星州的麥迪遜,從小熱愛(ài)科學(xué),1983年加入洛伊實(shí)驗(yàn)室做博士后,兩人開啟了長(zhǎng)達(dá)30多年的合作。
他們和弗雷澤、周健團(tuán)隊(duì)想到了一起:既然HPV的癌基因危險(xiǎn),那就用不含基因組的病毒表面蛋白做疫苗。他們先以牛乳頭瘤病毒(BPV)為模型——因?yàn)?BPV 能在體外培養(yǎng),更容易研究。1992 年,他們成功在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)出BPV的L1蛋白,這些蛋白真的自行組裝成了和天然病毒形態(tài)一致的病毒樣顆粒。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,接種這種顆粒的兔子,體內(nèi)產(chǎn)生了高效的中和抗體,能有效阻斷病毒感染。
隨后,他們把目標(biāo)轉(zhuǎn)向HPV-16,卻遭遇了挫折:從宮頸癌樣本中分離的HPV-16 L1蛋白,很難自行組裝成顆粒。他們推測(cè),癌細(xì)胞里的HPV-16基因可能發(fā)生了突變,導(dǎo)致蛋白組裝能力下降。于是,他們換了一個(gè)思路,從良性宮頸感染中獲取HPV-16,果然,這種HPV的L1蛋白能高效組裝,而且免疫效果更好。他們還發(fā)現(xiàn),L1 蛋白中一個(gè)關(guān)鍵氨基酸的差異,決定了它能不能順利組裝——這個(gè)發(fā)現(xiàn),成了HPV疫苗研發(fā)的關(guān)鍵突破口。
他們?cè)诔晒χ苽涑鯤PV-16病毒樣顆粒基礎(chǔ)上于1995年實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn);1996-2001年,他們證實(shí)這種疫苗能讓小鼠、猴子產(chǎn)生特異性抗體,有效阻斷病毒感染;2001年,Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)完成,證明疫苗安全有效,為后續(xù)大規(guī)模試驗(yàn)鋪平了道路。
(三)疫苗上市:宮頸癌防控進(jìn)入新時(shí)代
在科學(xué)家們的努力下,制藥公司也加快了步伐:
2006年,默克公司的四價(jià)HPV疫苗 “加衛(wèi)苗” 獲批上市,能預(yù)防HPV-6、11、16、18——其中 6、11是低危型,主要引發(fā)生殖器疣,16、18是高危型,合計(jì)導(dǎo)致約 70%的宮頸癌;
2009年,葛蘭素史克的二價(jià)疫苗“希瑞適(Cervarix)”獲批,專門針對(duì)HPV-16、18;
2014年,九價(jià)加衛(wèi)苗獲批,在四價(jià)基礎(chǔ)上增加了 HPV-31、33、45、52、58五種高危型,能預(yù)防約 90% 的宮頸癌及其他 HPV 相關(guān)疾病,是目前覆蓋范圍最廣的 HPV 疫苗。
第一款HPV疫苗的上市,標(biāo)志著宮頸癌防控正式進(jìn)入“疫苗時(shí)代”。
四
疫苗優(yōu)化:從3劑到1劑,讓保護(hù)更普惠
HPV 疫苗上市后,全球?qū)m頸癌防控取得了顯著成效,但如何讓疫苗更易普及、效果更好,依然是科學(xué)家們的重要課題。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的埃梅?克雷默(Aimée Kreimer)博士,就是其中的代表人物。
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埃梅?克雷默
克雷默是感染與免疫流行病學(xué)領(lǐng)域的權(quán)威,她的研究聚焦于HPV疫苗的長(zhǎng)期效果、劑量?jī)?yōu)化和跨部位保護(hù)。傳統(tǒng)HPV疫苗推薦接種3劑,程序復(fù)雜、成本較高,這讓很多低收入國(guó)家和地區(qū)難以普及。2015年,克雷默團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的哥斯達(dá)黎加HPV疫苗試驗(yàn),帶來(lái)了第一個(gè)重大突破:4年隨訪數(shù)據(jù)顯示,接種1劑、2劑和3劑二價(jià)HPV疫苗,對(duì)HPV-16/18持續(xù)感染的保護(hù)效果幾乎一樣好!
2023年,10年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí),單劑疫苗依然能提供強(qiáng)勁的保護(hù),效果和多劑次相當(dāng)。2025年4月,她在國(guó)際會(huì)議上公布的最新結(jié)果更讓人振奮:?jiǎn)蝿┮呙珙A(yù)防 HPV-16/18持續(xù)感染的效果,并不比兩劑差,兩種方案的保護(hù)效力都至少達(dá)到 97%!
這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能會(huì)徹底改變?nèi)騂PV疫苗的接種策略:?jiǎn)蝿┙臃N能大幅降低成本,減少接種次數(shù),讓疫苗更容易在資源有限的地區(qū)普及,惠及更多人。
除此之外,克雷默團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了HPV疫苗的“額外驚喜”——跨部位保護(hù)。二價(jià)疫苗不僅能預(yù)防宮頸HPV感染,還能顯著降低肛門、外陰、口腔等部位的HPV感染風(fēng)險(xiǎn),而且保護(hù)效果和宮頸部位相當(dāng)。2025 年的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù),進(jìn)一步驗(yàn)證了這種跨部位保護(hù)的持久性,這為預(yù)防HPV相關(guān)的口咽癌、肛門癌等提供了新的思路。
目前,全球已有100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)將HPV疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃。在澳大利亞等疫苗普及度高的國(guó)家,年輕女性的宮頸癌前病變和生殖器疣發(fā)病率大幅下降;在美國(guó),HPV疫苗接種率越高的地區(qū),宮頸癌發(fā)生率越低。世界衛(wèi)生組織(WHO)也基于單劑疫苗的研究證據(jù),推薦9-14歲女孩采用單劑接種程序,甚至可擴(kuò)展至20歲女性,為全球消除宮頸癌的目標(biāo)提供了重要支持。
五
偉大的科學(xué)里程碑:成就與未竟的挑戰(zhàn)
從楚爾?豪森發(fā)現(xiàn)特定HPV亞型是宮頸癌的元兇,到弗雷澤、周健、洛伊、希勒研發(fā)出HPV疫苗,再到克雷默等科學(xué)家推動(dòng)疫苗優(yōu)化普及,人類對(duì)抗HPV相關(guān)癌癥的歷程,充滿了堅(jiān)持與突破。這些科學(xué)巨匠也獲得了應(yīng)有的榮譽(yù):楚爾?豪森因開創(chuàng)性貢獻(xiàn)分享2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的1/2(遺憾的是,他于2023年5月28日在海德堡逝世);洛伊、希勒分享了2012年美國(guó)國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)、2017年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)和2025年越南未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)(和克雷默等分享)等重要獎(jiǎng)項(xiàng)。
(一)已取得的輝煌成就
這場(chǎng)科學(xué)革命的意義遠(yuǎn)超單一疾病的防控:它是人類歷史上首次通過(guò)疫苗預(yù)防一種癌癥,證明了基礎(chǔ)研究能直接轉(zhuǎn)化為拯救生命的公共衛(wèi)生成果。如今,宮頸癌已經(jīng)成為首個(gè)被全球明確提出“可以消除”的癌癥——只要通過(guò)疫苗接種、癌癥篩查、治療管理等綜合措施,就能大幅降低其發(fā)病率和死亡率,最終實(shí)現(xiàn)消除目標(biāo)。
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(二)依然存在的挑戰(zhàn)
盡管成績(jī)斐然,全球HPV相關(guān)癌癥防控仍面臨不少難題:
1.疫苗普及不均衡:全球15歲以下女孩HPV疫苗實(shí)際覆蓋率不足30%(WHO設(shè)定的2030年全球目標(biāo)是90%),低收入國(guó)家的接種率甚至不足10%,主要受成本、冷鏈運(yùn)輸、衛(wèi)生資源短缺等因素制約;
2.疫苗安全性誤解:部分人群因?yàn)閷?duì)疫苗安全性不了解、輕信謠言,拒絕接種,影響了疫苗覆蓋效果;
3.疫苗保護(hù)范圍有限:目前九價(jià)疫苗只能預(yù)防約90%的宮頸癌,還有10%的宮頸癌由其他高危型HPV引起,仍有改進(jìn)空間;
4.對(duì)已感染者保護(hù)不足:HPV 疫苗主要用于預(yù)防感染,對(duì)已經(jīng)感染HPV的人群,保護(hù)效果有限,也無(wú)法治療已經(jīng)發(fā)生的癌前病變或癌癥。
結(jié)語(yǔ):邁向無(wú)宮頸癌的未來(lái)
消除宮頸癌,是全球公共衛(wèi)生的共同目標(biāo)。這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn),不僅需要科研工作者繼續(xù)探索(比如研發(fā)覆蓋更多HPV亞型的疫苗、尋找治療HPV感染的方法),更需要政府、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、社會(huì)各界的協(xié)同努力——通過(guò)普及疫苗接種、擴(kuò)大宮頸癌篩查覆蓋、加強(qiáng)健康宣教,讓每一位女性和男性都能獲得HPV疫苗的保護(hù)。
這場(chǎng)跨越半個(gè)多世紀(jì)的科學(xué)革命,已成為人類利用科學(xué)戰(zhàn)勝癌癥的典范。相信在不久的將來(lái),隨著HPV疫苗的全面普及和防控體系的不斷完善,宮頸癌將有望成為首個(gè)被人類徹底消除的癌癥,為全球癌癥防控寫下濃墨重彩的一筆。
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