可有效殺死腫瘤并觸發(fā)免疫反應(yīng)！新疆大學(xué)：有前景的癌癥治療策略

近日，新疆大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Biomimetic Iridium-Based Photothermal Nanozyme to Trigger Ferroptosis and Pyroptosis and Activate the cGAS-STING Pathway for Improved Tumor Immunotherapy”的研究論文，本研究構(gòu)建了一種基于銥（Ir）的納米酶（IIN）。然后，通過腫瘤細(xì)胞裂解物（TCL）模擬的樹突狀細(xì)胞（DC）膜對 IIN 進(jìn)行模擬，形成 IIN@M。基于其卓越的類酶活性和光熱性能，IIN@M 通過生成活性氧（ROS）和耗盡谷胱甘肽（GSH）來破壞細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡。GSH 耗盡誘導(dǎo)鐵死亡，而光熱照射下爆發(fā)的 ROS 觸發(fā)細(xì)胞焦亡，從而協(xié)同增強(qiáng)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）。生成的 ROS 可促進(jìn)線粒體 DNA（mtDNA）的氧化損傷和釋放，最終激活免疫反應(yīng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明，IIN@M 能夠有效消融原發(fā)腫瘤，尤其是在光熱照射下。此外，在光熱照射下，它還能通過觸發(fā)免疫反應(yīng)抑制遠(yuǎn)處腫瘤的進(jìn)展，這伴隨著腫瘤組織中樹突狀細(xì)胞成熟度的提高、M1 巨噬細(xì)胞極化以及 T 細(xì)胞浸潤的增加。本研究提出了一種有前景的基于銥的納米酶在腫瘤免疫治療中的有效策略。

納米酶：借腫瘤微環(huán)境特性實(shí)現(xiàn)抗腫瘤治療新路徑

01

腫瘤微環(huán)境（TME）表現(xiàn)出多種異常生理特征，如酸性、缺氧以及高濃度的過氧化氫/谷胱甘肽（H2O2/GSH），這是由于腫瘤細(xì)胞的快速增殖、異常代謝和血供不足所致。這些異常生理特征為開發(fā)響應(yīng)腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤藥物提供了新的思路。作為具有內(nèi)在酶樣活性的納米材料，納米酶能夠催化腫瘤微環(huán)境中的內(nèi)源性物質(zhì)，并在原位引發(fā)腫瘤催化治療。例如，它們可以耗盡谷胱甘肽并催化過氧化氫生成活性氧（ROS），從而破壞細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。由于具有良好的催化效率、穩(wěn)定性和經(jīng)濟(jì)性，幾種類型的納米酶，如過氧化物酶（POD）、過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（GSHOx）樣納米酶，已被廣泛開發(fā)并應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)。

體內(nèi)免疫反應(yīng)的激活

02

作為專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞（DCs）在激活和分化 CD8+細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，而 CD8+細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞在抗免疫反應(yīng)中必不可少。此外，作為腫瘤微環(huán)境中最豐富的免疫細(xì)胞之一，巨噬細(xì)胞在腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和免疫抑制方面也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，通過流式細(xì)胞術(shù)研究了包括成熟 DCs（CD86+CD11c+）、M1 巨噬細(xì)胞極化（F4/80+CD86+）和 T 細(xì)胞浸潤（CD3+CD8+）在內(nèi)的免疫細(xì)胞向原發(fā)和遠(yuǎn)處腫瘤組織的浸潤情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，成熟 DCs、M1 巨噬細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞在原發(fā)和遠(yuǎn)處腫瘤中均有所增加，且在 808 納米激光照射組中，尤其是 IIN@M+L 組，這些免疫細(xì)胞的浸潤程度進(jìn)一步適度增加。結(jié)果顯示，IIN@M+L 使原發(fā)和遠(yuǎn)處腫瘤中浸潤的成熟 DCs 比例分別增加至 27.41%和 19.14%，CD8+T 細(xì)胞的比例分別高達(dá) 31.65%和 18.77%。同樣，原發(fā)和遠(yuǎn)處腫瘤中浸潤的 M1 巨噬細(xì)胞比例分別增加至 22.26%和 13.07%。綜合來看，IIN/IIN@M+L 能夠促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟、M1 巨噬細(xì)胞極化以及 CD8+T 細(xì)胞浸潤，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的清除。

體內(nèi)免疫反應(yīng)的激活

結(jié)論

03

總之，研究人員成功開發(fā)了一種基于銥的光熱納米酶。憑借其卓越的酶樣活性和光熱性能，它能夠通過產(chǎn)生活性氧（ROS）和耗盡谷胱甘肽（GSH）來破壞細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡和免疫激活。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明，IIN@M 能夠有效消融原發(fā)腫瘤，尤其是通過吲哚菁綠（ICG）介導(dǎo)的光熱治療（PTT）。此外，它還能通過觸發(fā)免疫反應(yīng)抑制遠(yuǎn)處腫瘤的進(jìn)展。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519186

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