黃酮藥物研發全景圖：19款已上市，20款臨床在研

黃酮類化合物，一直以來都是新藥研發的熱門來源。但到底有多少黃酮類成分真的成了藥？

山東中醫藥大學海洋中藥學學科團隊聯合中國醫學科學院藥物研究所張培成課題組和醫藥大數據服務商藥智網，開展了一項系統的數據挖掘與整合研究，首次全面梳理了全球黃酮類藥物研發進展。該研究題為“Clinical development and informatics analysis of natural and semi-synthetic flavonoid drugs:a critical review”發表于《Journal of Advanced Research》期刊。

值得一提的是，截至統計時，該論文已被引用35次，并入選新一期ESI全球Top 1%高被引論文。下文對該研究內容做部分介紹，可點擊文末“閱讀原文”獲取全文。

黃酮類化合物是一類具有重要生物活性的天然植物次級代謝產物，在植物界中分布極為廣泛。“Flavonoid”這一術語最早于1947年被提出，當時主要指具有C6-C3結構單元（即2-苯基色原酮母核）的黃酮及其結構類似物。

自1952年起，其定義被擴展為所有具有“C6-C3-C6”基本骨架的化合物，該骨架由兩個苯環（A環與B環）通過一個含氧雜環（通常為吡喃環，即C環）連接而成，共包含15個碳原子。

根據C環的氧化程度、飽和狀態以及B環在C環上的連接位置差異，黃酮類化合物可進一步劃分為黃酮、黃酮醇、二氫黃酮、二氫黃酮醇、異黃酮、魚藤酮類、紫檀烷類、花青素、黃烷類、查爾酮、二氫查爾酮、橙酮、高異黃酮及呫噸酮等14種基本結構類型（圖1）。

由于其多樣的化學結構和顯著的藥理活性（如抗氧化、抗炎、心血管保護等），黃酮類化合物長期以來一直是藥物早期研發的重要天然來源。迄今為止，已鑒定和報道的黃酮類化合物總數已超過一萬種，并且每年仍有相當數量的新結構被不斷發現和報道。

圖1 天然黃酮化合物的14種基本骨架類型

盡管在過去三十余年（1986-2022年）已有大量高質量綜述系統闡述了黃酮類分子在多種人類疾病中的潛在治療作用與機制，但目前仍缺乏關于究竟有多少黃酮類衍生物已成功推進至候選藥物階段并在全球范圍內進入臨床應用的清晰圖景。

該研究具體研究方法如下：首先，作者利用PubChem數據庫的“化學結構繪制與檢索”功能，以14種黃酮類基本骨架（圖1）為模板，進行基于結構的系統性檢索。經去重處理后，共提取到超過40萬個黃酮類化合物記錄。

其次，作者將這些化合物的關鍵標識符，包括“化學文摘社登記號（CAS）”“國際非專利藥品名稱（INN）”以及“中國藥品通用名稱（CADN）”，作為檢索詞，輸入藥智全球藥物分析系統（https://db.yaozh.com/），以全面追蹤其相關的藥物開發狀態信息（如臨床前研究、臨床試驗階段、上市情況等）。

隨后，為確保數據的準確性與完整性，作者將初步檢索結果在多個權威數據庫與平臺中進行了細致的交叉驗證與信息補充，這些平臺包括ClinicalTrials.gov（臨床試驗注冊庫）、AdisInsight（藥物研發情報數據庫）以及Google Scholar（學術搜索引擎）。復核內容涵蓋化合物的精確名稱、CAS號、解剖學治療學及化學分類系統（ATC）代碼、目標適應癥、原研機構或企業等核心信息。

圖2 檢索策略和流程圖

根據系統調研與數據分析結果，研究團隊發現全球范圍內共報道了19種已明確標記為藥物的黃酮類化合物（圖3），并依據其核心骨架將其歸為7種黃酮、2種黃酮醇、2種3-甲基黃酮、1種二氫黃酮、1種二氫黃酮醇、4種異黃酮、1種黃烷以及1種查爾酮。

具體結構特征分析顯示，其中兩個化合物為葡萄糖醛酸苷，另外四個化合物則含有α-L-鼠李吡喃糖基-(1→6)-β-D-葡萄吡喃糖（蕓香糖）片段。值得關注的是，一個化合物以硫酸鋁鹽形式存在，分子量較大（m/z 2133.65）；另一個則為碳酸鈉鹽，分子量較小（m/z 414.03）。該硫酸鋁鹽化合物（推測為地奧司明硫酸鋁鹽）的合成路徑可追溯至橙皮苷，經脫氫反應生成地奧司明，隨后通過磺化形成關鍵中間體，最終與堿性氯化鋁結合而成。此外，另有三個化合物的分子結構中至少含有一個氮原子。其中，一個化合物呈季銨鹽形態，而另外兩個則為含有氮雜環結構單元的非鹽類化合物。

圖3 當前已上市的19個黃酮類藥物及其cas號（紅色標記為天然來源）

此外，目前正處于臨床研究階段的20種黃酮類候選藥物，包括7種黃酮（圖4化合物20–26）、3種黃酮醇（圖4化合物27–29）、3種二氫黃酮（圖4化合物30–32）、2種異黃酮（圖4化合物33、34）、4種黃烷酮（圖4化合物35–38）以及1種查爾酮（圖4化合物39）。

與已上市藥物相比，這些臨床候選物在結構中引入了更多的雜原子（如化合物22–24、33、37、39）。具體而言：化合物22和23均在C-8位連接有哌啶環，C-2位被氯原子取代，且化合物23的C7-OH進一步被磷酸基團修飾；化合物24則在C-8位以四氫呋喃環取代哌啶環，且C4-H被三氟甲基（-CF3）取代；化合物33的C-2位側鏈通過胺鍵連接一個嘌呤基團，同時C-30位被氟原子取代；化合物37的分子中含有4個氟原子和氮原子；化合物39則引入了一個硫原子。除雜原子修飾外，化合物29和32可進一步歸類為糖苷衍生物，前者為吡喃葡萄糖苷，后者則具有α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖（蕓香糖）片段。

圖4 當前處于臨床在研階段的黃酮類藥物及其cas號（紅色標記為天然來源）

調研發現，共有16個黃酮類候選化合物的研發目前已暫停（非活躍狀態），包括6個黃酮（圖5化合物40–45）、3個3-甲基黃酮（圖5化合物46–48）、2個二氫黃酮（圖5化合物49、50）、1個3-甲基二氫黃酮（圖5化合物51）、1個二氫黃酮醇（圖5化合物52）、1個異黃酮（圖5化合物53）、1個黃烷（圖5化合物54）以及1個查爾酮（圖5化合物55）。

與已上市藥物及臨床候選物相比，這部分化合物（如41–44、46–48、52、53）在結構上表現出最豐富的雜原子多樣性。例如：化合物41在C-8位和C-20位分別存在四氫呋喃環和氯原子；化合物42的C-20位被氨基取代；化合物43在C-6、C-8和C-30位含有3個氟原子，在C-5和C-40位有2個氨基；化合物44由3-（丙基氨基）丙烷-1，2-二醇與C7-OH經脫水縮合反應生成；化合物46的C-8位通過酰胺鍵連接哌嗪環；化合物47的C-8位則通過酯鍵連接哌啶環；化合物48的C-6位側鏈亦存在哌啶環，且分子以季銨鹽形式存在；化合物52是水飛薊賓（13）與磷脂酰膽堿的復合物；化合物53最顯著的結構特征是其C-30位被磺酸鈉基團取代。

圖5 臨床信息無更新或終止臨床的黃酮類藥物及其cas號（紅色標記為天然來源）

為進一步深入理解已鑒定的黃酮類藥物及臨床候選物的化學特征，作者運用DataWarrior軟件結合主成分分析（PCA）對其進行了系統的化學信息學分析。

具體分析方法如下：在參考并適度改進先前已建立方法的基礎上，采用開源化學數據可視化與分析軟件DataWarrior計算了每個結構理化性質描述符。這些描述符包括：分子量（MW）、氫鍵供體數（HBD）、氫鍵受體數（HBA）、計算脂水分配系數（cLogP）、計算水溶解度（cLogS）、可旋轉鍵數（RotB）、拓撲極性表面積（tPSA）、sp3雜化碳原子比例（Fsp3）、芳香環數（RngAr）、總分子表面積（TSA，基于溶劑可及表面積SAS近似法，范德華半徑，探針半徑1.4?）、相對極性表面積（relPSA，基于極性與非極性SAS近似法）、立體中心數（nStereo）、單位分子量的立體中心數（nStMW）、總環數（Rings）、含雜原子的環數（RngH）、雜環比例（RngHRs）、芳環比例（RngArRs）、分子形狀指數（ShapeIndex）以及分子柔性指數（MFlexibility）。

最后，為直觀展示該化合物集合在化學空間中的分布與多樣性，作者采用主成分分析（PCA）這一多元統計降維技術，將完整描述符數據集投影到兩個或三個由原始變量線性組合構成的無量綱正交主成分軸上，從而實現其可視化。

圖6 黃酮類上市和候選藥物理化性質的對比分析結果

圖7 基于黃酮藥物的結構和理化性質的主成分分析

該研究可能是迄今為止對黃酮類上市藥物和臨床候選藥物最系統的調研。在黃酮類藥物中，天然來源的黃酮類化合物占比達47.3%。這表明黃酮類結構仍是藥物研發中發掘新藥或活性先導物的重要來源。

值得注意的是，黃酮苷類在已上市藥物中占36.8%。盡管該類化合物通常不符合Lipinski五規則，但其仍可能成功開發為藥物。一個可能的解釋是，糖基化對黃酮類化合物體外活性的影響可能與體內實際情況存在差異。具體而言，口服給藥時，黃酮苷類與其相應苷元相比，常表現出相當或更強的生物活性，并且具有更高的血漿濃度和更長的平均滯留時間。

此外，該研究還發現，與抗腫瘤藥物開發相比，黃酮類化合物在心血管疾病治療領域顯示出更高的開發成功概率。

該綜述為后續研究提供參考，幫助縮小篩選范圍并降低研發成本。團隊核心成員緒擴教授與任夏副教授為并列第一作者；學科帶頭人付先軍教授以及中國醫學科學院/北京協和醫學院藥物研究所的張培成研究員擔任并列通訊作者。此外，重慶康洲大數據（集團）有限公司“藥智網”咨詢公司副總經理王進濤與張勤研究員為本研究提供了重要的技術支持。值得注意的是，盡管作者已窮盡檢索相關信息，但仍可能會遺漏部分信息，期望能批評指正。

https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.11.007

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