糖尿病遇上老年癡呆更兇險！Adv Sci揭秘神經元死亡激增關鍵機制

家里有糖尿病患者總擔心他們老了會不會被老年癡呆纏上？這個擔憂并非多余。作為全球最常見的神經退行性疾病，阿爾茨海默病（AD）的危害正持續擴大，據《2025年世界阿爾茨海默病報告》預測，到2050年全球患者將從目前的5500萬激增至1.39億。而2型糖尿病（T2DM）正是AD最關鍵的可控風險因素之一，會讓AD患病風險增加1.25至1.91倍，這也讓AD被冠以“3型糖尿病”的別稱。臨床研究早已發現，糖尿病相關標志物胰島淀粉樣多肽（IAPP），會在AD患者大腦中與β淀粉樣蛋白（Aβ）共同沉積，仿佛形成致命聯盟。

但長期以來，單一Aβ誘導的實驗模型始終難以復現晚期AD的核心病理特征，比如成熟的tau蛋白纏結、大量神經元死亡等，這成為AD研究的一大瓶頸。近日，發表于Adv Sci的一項研究，創新性地將糖尿病模擬與Aβ誘導相結合，成功破解這一困境，構建出更貼近臨床實際的散發性AD腦類器官模型。

研究團隊首先通過人誘導多能干細胞（iPSC）分化培養，獲得了培養100天的成熟腦類器官。該類器官表達多種腦室及神經元標志物，具備類似人腦皮層的組織結構，為AD病理模擬提供了理想的實驗載體。

同時，通過分子對接與動力學模擬驗證，Aβ42與hIAPP可通過氫鍵、靜電作用形成穩定的Aβ42-hIAPP共寡聚體，其聚集速率和細胞毒性均顯著高于單獨的Aβ寡聚體（AβO）。

圖1 人誘導多能干細胞來源成熟腦類器官的表征

圖2 Aβ42-hIAPP共寡聚體的體外合成及成熟腦類器官中心注射

研究采用立體定向微注射技術，將Aβ42-hIAPP共寡聚體、AβO等分別注入腦類器官中心，持續培養90天后發現，共寡聚體組誘導形成的Aβ斑塊直徑更大、數量更多、輪廓更清晰，類似AD患者腦中的核心斑塊；而AβO組僅能形成較小斑塊。

在tau病理方面，共寡聚體組不僅出現磷酸化tau（p-tau）表達顯著升高，還檢測到晚期AD特征性的“幽靈纏結”，這是tau蛋白纏結成熟的最高階段，其數量與p-tau水平均顯著高于AβO組。研究還發現，Aβ斑塊負荷與tau病理呈現明顯正相關，進一步印證了病理進程的關聯性。

圖3 Aβ42-hIAPP共寡聚體誘導腦類器官出現β淀粉樣蛋白病理特征的組織學染色

圖4 Aβ42-hIAPP共寡聚體誘導腦類器官出現神經原纖維纏結病理特征的組織學染色

神經炎癥是AD病理進程的重要環節。共寡聚體組腦類器官中，星形膠質細胞活化更為顯著，胞體增大、分支增多，同時炎癥小體ASC斑點與炎癥因子TNF-α表達量大幅升高，且與Aβ、tau病理密切相關。

突觸損傷是AD患者認知障礙的核心原因。共寡聚體組中，突觸前標志物突觸素（SYP）與突觸后標志物突觸后致密物95（PSD95）的密度和熒光強度均顯著降低，且與p-tau表達呈現明顯負相關，提示突觸功能受到嚴重破壞。

更關鍵的是，共寡聚體組神經元密度顯著下降，神經元死亡數量達到AβO組的3.2倍，同時檢測到壞死標志物pMLKL高表達，完美復現了晚期AD的神經元退行性變特征。

圖5 Aβ42-hIAPP共寡聚體誘導腦類器官出現神經退行性變的組織學染色

動態代謝組學分析發現，共寡聚體組與AβO組共同激活了α-亞麻酸代謝、花生四烯酸代謝通路，其中磷脂酰膽堿（PC）是核心差異代謝物。補充實驗證實，外源性補充PC可顯著減輕共寡聚體和AβO的神經毒性，提示PC可能在維持神經元膜完整性中發揮關鍵作用。

此外，共寡聚體組還存在獨特的代謝紊亂，包括甘氨酸-絲氨酸-蘇氨酸代謝下調、神經活性配體-受體相互作用通路激活等。其中，溶血磷脂酸（LPA）升高可激活EDG2受體，進一步加劇AD病理，為開發針對性干預策略提供了新的潛在靶點。

綜上，這項研究首次通過hIAPP模擬2型糖尿病，利用Aβ42-hIAPP共寡聚體在人腦類器官中成功復現了晚期AD的核心病理特征，明確證實2型糖尿病能顯著增強Aβ的神經毒性，為AD的“β淀粉樣蛋白級聯假說”提供了關鍵實驗支持。

該模型成功解決了傳統模型難以模擬晚期AD病理的痛點，同時通過代謝組學分析揭示了疾病進展的潛在分子機制，為AD發病機制研究提供了更貼近臨床的實驗平臺。未來，結合微流控芯片等前沿技術，該模型有望實現高通量新藥篩選，為全球億萬AD患者帶來更有效的治療方案，推動神經退行性疾病研究邁入全新階段。

無論是對基礎研究還是臨床轉化而言，這項研究都具有重要意義，它不僅加深了我們對AD與糖尿病關聯機制的理解，更為攻克這一重大疾病提供了切實可行的新工具和新思路。

參考文獻：

Yan J, Tang Z, Luo Y, et al. Islet Amyloid Polypeptide Modelled to Simulate Diabetes Co-Oligomerized with β-Amyloid 1-42 Reproducing the Pathological Cascade of Alzheimer's Disease in Human Cerebral Organoids. Adv Sci (Weinh). Published online January 22, 2026. doi:10.1002/advs.202516837

撰文 | 生物谷

編輯 | 阿拉斯加寶

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