這項研究剛發(fā)《Cell》，馬上又成《Nature》封面！腫瘤分泌的“信使”還能清除大腦毒性斑塊

長期以來，不少臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，有一個耐人尋味的現(xiàn)象：癌癥與阿爾茨海默病似乎“水火不容”。阿爾茨海默病患者較少合并癌癥，反之亦然。多項大規(guī)模研究一致提示：癌癥病史與阿爾茨海默病風(fēng)險約降低11%相關(guān)。

歷經(jīng)長達(dá)十五年的追索，一項發(fā)表于《Cell》的研究終于把這條“負(fù)相關(guān)”線索推進(jìn)到分子層面：部分外周腫瘤細(xì)胞會分泌一種蛋白質(zhì)“信使”——胱抑素C（cystatin C）。它可以在特定條件下進(jìn)入大腦，與致病性的β-淀粉樣蛋白聚集體結(jié)合，并進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞上的關(guān)鍵受體TREM2，促使小膠質(zhì)細(xì)胞更高效地吞噬、降解既有的淀粉樣斑塊，從而在小鼠模型中減輕病理并改善認(rèn)知表現(xiàn)。

這項研究的新聞也同步被《Nature》新聞深度報道，并榮登封面。

從臨床觀察到科學(xué)攻堅

癌癥與阿爾茨海默病，看似風(fēng)馬牛不相及，實則共享諸多與衰老相關(guān)的風(fēng)險因素。兩者都是全球主要的死亡原因，給社會和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。

長期以來，厘清二者在流行病學(xué)上的“負(fù)相關(guān)”關(guān)系異常困難。干擾因素眾多：癌癥患者可能因病程原因未能活到阿爾茨海默病高發(fā)年齡；某些抗癌治療本身可能引起認(rèn)知障礙，從而混淆診斷；兩種疾病的診斷實踐也可能相互影響。

盡管如此，這種關(guān)聯(lián)的線索一直吸引著科學(xué)家。華中科技大學(xué)的魯友明教授團隊決心直面這一挑戰(zhàn)，追問核心問題：外周（大腦之外）的癌癥，是否以及如何能夠影響阿爾茨海默病在大腦中的病理進(jìn)程？他們的目標(biāo)不僅是驗證現(xiàn)象，更是要揪出背后真正的“分子操盤手”。

十五年抽絲剝繭，鎖定關(guān)鍵機制

研究團隊進(jìn)行了一系列嚴(yán)謹(jǐn)而系統(tǒng)的實驗：

1.確證現(xiàn)象：癌癥小鼠的阿爾茨海默病病理減輕

研究者首先構(gòu)建了同時患有癌癥（肺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌）和阿爾茨海默病的小鼠模型。驚人地發(fā)現(xiàn)，與僅患阿爾茨海默病的小鼠相比，這些“癌癡共患”小鼠大腦中的β-淀粉樣蛋白斑塊（阿爾茨海默病核心病理標(biāo)志）顯著減少。重要的是，這種保護(hù)作用具有選擇性，對另一種病理蛋白Tau的纏結(jié)沒有影響。

2.追查元兇：是癌細(xì)胞分泌的“信使”在起作用

難道是因為癌癥消耗了機體資源？實驗排除了這種可能。即使僅給阿爾茨海默病小鼠注射癌細(xì)胞分泌蛋白組，而不植入實體腫瘤，同樣能觀察到斑塊減少和認(rèn)知改善。這明確指向：是癌細(xì)胞分泌的某些蛋白質(zhì)，而非腫瘤實體本身，起到了保護(hù)作用。

3.鎖定目標(biāo)：94個候選蛋白揪出“胱抑素C”

通過比對三種癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組和分泌蛋白組，研究人員篩選出94個共同分泌的蛋白質(zhì)。結(jié)合已知功能，他們將目光聚焦于四個潛在候選者。最終，通過基因敲除等“排除法”實驗，胱抑素C 被確定為唯一不可或缺的關(guān)鍵蛋白。敲除癌細(xì)胞中的胱抑素C基因，其分泌蛋白就失去了保護(hù)作用；而重新表達(dá)人源胱抑素C，則能恢復(fù)全部功效。

4.揭秘機制：胱抑素C如何扮演“大腦清道夫”？

研究深入揭示了胱抑素C起效的精妙三步曲：

穿越屏障：在阿爾茨海默病早期，血腦屏障已出現(xiàn)功能障礙。利用這一“漏洞”，血液中的胱抑素C得以進(jìn)入大腦。

定位“垃圾”：進(jìn)入大腦后，胱抑素C 直接結(jié)合 在致病性的β-淀粉樣蛋白寡聚體和斑塊上。

激活“清潔工”：結(jié)合了毒蛋白的胱抑素C，作為一個“載體”和“激活開關(guān)”，與大腦免疫細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞）表面的關(guān)鍵受體 TREM2 結(jié)合。

啟動清除：TREM2被激活后，小膠質(zhì)細(xì)胞被“喚醒”，吞噬和降解功能大幅增強，從而高效清除已有的淀粉樣斑塊。

5.核心靶點TREM2的確證

TREM2是阿爾茨海默病遺傳風(fēng)險中的重要基因。研究證實，無論是敲除小膠質(zhì)細(xì)胞的TREM2，還是引入人類患者中常見的致病突變TREM2-R47H，都會完全阻斷胱抑素C的保護(hù)作用。這從正反兩面證明了TREM2是胱抑素C發(fā)揮作用不可或缺的下游靶點。

總結(jié)

這項發(fā)表于《Cell》的研究將臨床長期觀察到的“癌癡互斥”現(xiàn)象，轉(zhuǎn)化為清晰的機制：癌細(xì)胞分泌的胱抑素C可穿越血腦屏障，通過激活大腦免疫受體TREM2，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞清除淀粉樣斑塊。這為“激活TREM2”這一艱難策略提供了天然模板，并確立了“清除既有斑塊”的新治療思路。

Li X, Tang X, et al. Peripheral cancer attenuates amyloid pathology in Alzheimer's disease via cystatin-c activation of TREM2. Cell. 2026 Jan 22:S0092-8674(25)01433-3.

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