Cell子刊封面：謝立信院士團(tuán)隊(duì)開發(fā)AAV基因療法，讓遺傳性角膜營養(yǎng)不良告別角膜移植

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

角膜內(nèi)皮細(xì)胞（CEC）是眼角膜最內(nèi)層的一層細(xì)胞。在 20-39 歲的健康成年人中，CEC 密度約為每平方毫米 3000 個(gè)細(xì)胞，其每年下降約 0.3%。CEC 作為屏障限制房水和大分子向角膜基質(zhì)擴(kuò)散，同時(shí)其泵功能通過主動(dòng)將離子和水運(yùn)輸?shù)角胺縼砭S持角膜脫水和透明度。這一過程還支持無血管角膜的營養(yǎng)輸送和代謝廢物清除。

衰老、基因突變、創(chuàng)傷或手術(shù)都可能導(dǎo)致 CEC 密度或功能下降，從而引發(fā)角膜水腫和視力喪失。目前，角膜移植仍是角膜內(nèi)皮障礙的主要治療方法。然而，供體角膜稀缺，每 70 名有需求的患者最終只有 1 名能獲得角膜。因此，角膜內(nèi)皮基因治療的發(fā)展和進(jìn)步迫在眉睫。

近日，山東第一醫(yī)科大學(xué)青島眼科醫(yī)院謝立信院士、叢林醫(yī)生、周慶軍教授等，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：Targeted AAV6 gene therapy restores corneal endothelial function in three hereditary corneal dystrophies 的研究論文，該論文還被選為當(dāng)期封面論文。

該研究使用靶向性 AAV6 基因療法，恢復(fù)了三種遺傳性角膜營養(yǎng)不良（MCD、FECD 和 CHED）小鼠模型的角膜內(nèi)皮功能。

在這幅封面圖片中，研究團(tuán)隊(duì)將人類角膜內(nèi)皮細(xì)胞描繪成一個(gè)不可再生的六邊形蜂巢。一旦受損，修復(fù)工作由象征蜜蜂的 AAV6 載體攜帶治療基因來完成。盡管內(nèi)皮細(xì)胞處于不斷流動(dòng)的房水（圖中以風(fēng)來表示）中，但這種基因治療系統(tǒng)能夠有效抵御流動(dòng)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)且持久的內(nèi)皮修復(fù)。重要的是，這種靶向性高度特異，僅針對內(nèi)皮（圖中以蜂巢來表示），不會(huì)對小梁網(wǎng)（圖中以蜘蛛網(wǎng)來表示）產(chǎn)生脫靶轉(zhuǎn)導(dǎo)。

角膜內(nèi)皮維持角膜透明度和視力。遺傳性角膜營養(yǎng)不良，包括斑狀角膜營養(yǎng)不良（MCD）、Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良（FECD）和先天性遺傳性內(nèi)皮營養(yǎng)不良（CHED），這些疾病的根本問題在于基因缺陷導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞功能進(jìn)行性喪失，由于成熟角膜內(nèi)皮細(xì)胞幾乎不具備再生能力，功能失代償后唯一的根治性手段是角膜移植，尤其是角膜內(nèi)皮移植。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在 MCD、FECD 和 CHED 的臨床前模型中評(píng)估了一種基于腺相關(guān)病毒（AAV）的基因治療方法。研究團(tuán)隊(duì)使用了一種改進(jìn)的前房內(nèi)注射方法，能夠在不穿刺角膜的情況下實(shí)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞的均勻轉(zhuǎn)導(dǎo)。單次 AAV6 給藥可支持角膜內(nèi)皮中轉(zhuǎn)基因的持續(xù)表達(dá)超過 18 個(gè)月，且未檢測到明顯的不良免疫反應(yīng)。

在 MCD 小鼠模型中，AAV6-Chst5 可減少角膜混濁并恢復(fù)角膜硫酸軟骨素水平。在 FECD 小鼠模型中，AAV6-Col8a2 可使 87.5% 的治療眼避免角膜混濁。在 CHED 小鼠模型中，AAV6-Slc4a11 可在 7 天內(nèi)消除角膜水腫。此外，研究團(tuán)隊(duì)還通過單細(xì)胞 RNA 測序確定了 Wnt5a 是與 MCD 發(fā)病機(jī)制相關(guān)的下游因子。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 前房內(nèi)注射 AAV6 能夠?qū)崿F(xiàn)選擇性且高效的角膜內(nèi)皮細(xì)胞基因遞送；

• AAV6 治療在眼部或全身組織中未檢測到毒性；

• 在多種角膜內(nèi)皮細(xì)胞疾病小鼠模型中均顯示出治療效果。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)支持了針對角膜內(nèi)皮疾病的內(nèi)皮靶向基因遞送的治療潛力。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00066-2