“介入雙療法”！浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院：有前景的肝癌介入免疫治療策略

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Oncolytic peptide LTX-315 targets PD-L1 to improve antitumor immune response of nanosecond pulse electric field in liver cancer”，本研究發(fā)現(xiàn) nsPEF 上調(diào)了肝癌細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡配體 1（PD-L1）的表達(dá)，導(dǎo)致 CD8+ T 細(xì)胞功能障礙。LTX-315 降低了 nsPEF 介導(dǎo)的 PD-L1 水平升高，并恢復(fù)了 CD8+ T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。此外，LTX-315 與 nsPEF 聯(lián)合作用誘導(dǎo)了增強(qiáng)的免疫原性細(xì)胞死亡，從而激活了樹(shù)突狀細(xì)胞和 CD8+ T 細(xì)胞。另外，LTX-315 改善了經(jīng) nsPEF 處理的肝癌細(xì)胞中的抗原加工和呈遞。尤其是，nsPEF 與 LTX-315 的聯(lián)合應(yīng)用通過(guò)促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞向腫瘤引流淋巴結(jié)遷移、腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)以及潛在的免疫記憶以防止腫瘤轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)了持久的腫瘤控制和荷瘤小鼠生存期的延長(zhǎng)。

nsPEF與LTX-315聯(lián)合應(yīng)用：調(diào)控肝癌細(xì)胞免疫相關(guān)機(jī)制及實(shí)現(xiàn)持久抗腫瘤效應(yīng)

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nsPEF 上調(diào)了肝癌細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡配體 1（PD-L1）的表達(dá)，導(dǎo)致 CD8+ T 細(xì)胞功能障礙。LTX-315 降低了 nsPEF 介導(dǎo)的 PD-L1 水平升高，并恢復(fù)了 CD8+ T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。此外，LTX-315 與 nsPEF 聯(lián)合作用誘導(dǎo)了增強(qiáng)的免疫原性細(xì)胞死亡，從而激活了樹(shù)突狀細(xì)胞和 CD8+ T 細(xì)胞。另外，LTX-315 改善了經(jīng) nsPEF 處理的肝癌細(xì)胞中的抗原加工和呈遞。值得注意的是，nsPEF 與 LTX-315 的聯(lián)合應(yīng)用通過(guò)促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞向腫瘤引流淋巴結(jié)遷移、腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)以及潛在的免疫記憶以防止腫瘤轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)了持久的腫瘤控制和荷瘤小鼠生存期的延長(zhǎng)。

LTX-315在nsPEF治療后恢復(fù)了CD8+ T細(xì)胞對(duì)肝癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性

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為評(píng)估 LTX-315 誘導(dǎo)的 PD-L1 表達(dá)降低是否對(duì) CD8+T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性產(chǎn)生影響，研究人員建立了一個(gè)共培養(yǎng)系統(tǒng)，使用從小鼠脾臟中分離出的 CD8+T 細(xì)胞和經(jīng) LTX-315、nsPEF 或其組合預(yù)處理的 Hepa 1–6 細(xì)胞。共培養(yǎng) 24 小時(shí)后，收獲 CD8+T 細(xì)胞和 Hepa 1–6 細(xì)胞進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)分析。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，nsPEF 組中 IFN-γ+、TNF-α+和 IL-2+CD8+T 細(xì)胞的比例顯著降低，而 Granzyme B+和 Perforin+CD8+T 細(xì)胞的比例未發(fā)生變化。相反，與經(jīng) nsPEF 預(yù)處理的 Hepa 1–6 細(xì)胞共培養(yǎng)后，IFN-γ+、TNF-α+和 IL-2+CD8+T 細(xì)胞的比例在經(jīng) nsPEF 與 LTX-315 聯(lián)合預(yù)處理的 Hepa 1–6 細(xì)胞組中顯著升高。

接下來(lái)，研究人員評(píng)估了 CD8+T 細(xì)胞的殺傷能力。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，經(jīng) nsPEF 處理的 Hepa 1–6 細(xì)胞對(duì) CD8+T 細(xì)胞的殺傷能力顯著降低；然而，LTX-315 處理的 Hepa 1–6 細(xì)胞對(duì) CD8+T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性增強(qiáng)。此外，聯(lián)合治療顯著提高了 CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，優(yōu)于單獨(dú)的 nsPEF 治療。總之，nsPEF 使肝癌細(xì)胞對(duì) CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷產(chǎn)生抗性，從而降低了其細(xì)胞毒性效力。然而，這種效應(yīng)被 LTX-315 顯著逆轉(zhuǎn)，恢復(fù)了腫瘤細(xì)胞對(duì) CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的敏感性。

LTX-315 能夠恢復(fù)經(jīng)非熱等離子體電脈沖（nsPEF）處理后的 CD8+ T 細(xì)胞對(duì)肝癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性

結(jié)論

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在本研究中，與單獨(dú)使用非侵入性脈沖電場(chǎng)（nsPEF）相比，聯(lián)合治療后腫瘤引流淋巴結(jié)（TdLNs）中遷移性樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）和 cDC1 細(xì)胞數(shù)量增加，這為淋巴結(jié)重塑和持久的 T 細(xì)胞記憶編程提供了更有力的潛在基礎(chǔ)。這種持久抗腫瘤免疫的協(xié)同作用有望預(yù)防肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e012438

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