驅(qū)動(dòng)免疫逃逸！浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院等單位合作發(fā)文：克服癌癥免疫治療耐藥性有前景的治療靶點(diǎn)

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院/浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“FAPα+ Macrophages Orchestrate Immune Evasion in Multiple Myeloma by Dual Regulation of PD-L1 and T Cell Senescence”，該研究中，研究人員鑒定出一組多發(fā)性骨髓瘤（MM）相關(guān)巨噬細(xì)胞，將其定義為 FAPα+巨噬細(xì)胞。臨床數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)APα+巨噬細(xì)胞在 MM 患者的骨髓中比在外周血中更為豐富，且其豐度與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)。在 MM 小鼠模型中，耗竭 FAPα+巨噬細(xì)胞顯著增強(qiáng)了抗 PD-1/PD-L1 抗體治療的效果，但對(duì)抗 CTLA-4 治療無(wú)顯著影響；這種聯(lián)合策略在 EL4 淋巴瘤和 CT26 結(jié)直腸癌模型中也表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗腫瘤效果。綜上所述，本研究結(jié)果表明，F(xiàn)APα+巨噬細(xì)胞通過(guò)雙重機(jī)制驅(qū)動(dòng) MM 的免疫逃逸，使其成為增強(qiáng)抗腫瘤免疫療法的有前景的治療靶點(diǎn)。

多發(fā)性骨髓瘤治療：CAR-T 療法進(jìn)展、挑戰(zhàn)及聯(lián)合治療新方向

01

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其全球發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。長(zhǎng)期以來(lái)，MM 的一線治療策略主要集中在蛋白酶體抑制劑（PIs）和免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）上。免疫療法的出現(xiàn)，尤其是嵌合抗原受體 T（CAR-T）細(xì)胞療法，徹底改變了 MM 的治療格局，開(kāi)啟了臨床管理的新紀(jì)元。盡管取得了這一突破，但仍有相當(dāng)比例的 MM 患者最終會(huì)對(duì) CAR-T 細(xì)胞療法產(chǎn)生耐藥性，嚴(yán)重限制了這種療法的長(zhǎng)期療效。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），在某些實(shí)體瘤亞組中顯示出顯著的治療益處，然而其在諸如 MM 等血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的療效卻令人相當(dāng)失望。值得注意的是，近期一項(xiàng)研究報(bào)道，經(jīng) PD-1 低表達(dá)改造的 CAR-T 細(xì)胞在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了進(jìn)一步探索結(jié)合抗 PD-1/PD-L1 抗體（αPD-1/αPD-L1）的聯(lián)合療法以及闡明其協(xié)同或拮抗作用潛在機(jī)制的迫切需求。

FAPα 抑制增強(qiáng)多種腫瘤類型中抗 PD-1/PD-L1 治療效果

02

鑒于在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中取得的令人鼓舞的結(jié)果，研究人員進(jìn)一步探索了 FAPα 靶向治療在更廣泛腫瘤模型中的治療潛力。通過(guò) TCGA 跨癌種分析證實(shí)，F(xiàn)APα 高表達(dá)與包括結(jié)直腸癌和淋巴瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤患者的總體生存率低相關(guān)，這與 FAPα 在實(shí)體瘤中作為獨(dú)立預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素的作用一致。免疫浸潤(rùn)分析進(jìn)一步表明，F(xiàn)APα 表達(dá)與多種癌癥類型中的 M2 極化巨噬細(xì)胞（促腫瘤亞型）呈正相關(guān)，與 CD8+ T 細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)，這表明 FAPα 介導(dǎo)的免疫抑制腫瘤微環(huán)境（TME）特征在多發(fā)性骨髓瘤之外具有保守性。為了驗(yàn)證這種跨癌種的潛力，研究人員在同基因 EL4 T 淋巴瘤和 CT26 結(jié)直腸癌模型中評(píng)估了 PT100 單獨(dú)使用或與αPD-1/αPD-L1 抗體聯(lián)合使用的效果。值得注意的是，PT100 單藥治療在兩種模型中均顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，這與在多發(fā)性骨髓瘤中觀察到的其獨(dú)立于 T 細(xì)胞的抗腫瘤活性一致。關(guān)鍵的是，PT100 與αPD-1/αPD-L1 抗體聯(lián)合治療的腫瘤抑制效果優(yōu)于任何一種單藥治療。總的來(lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)表明 FAPα+ TAM 在 EL4 淋巴瘤和 CT26 結(jié)直腸癌中驅(qū)動(dòng)免疫抑制。這種泛癌療效凸顯了 FAPα 作為克服免疫治療耐藥性的保守治療靶點(diǎn)，為將 FAPα 靶向聯(lián)合療法擴(kuò)展到多種惡性腫瘤提供了理論依據(jù)。

FAPα 抑制可增強(qiáng)多種腫瘤類型中抗 PD-1/PD-L1 治療的效果

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506239

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