壓力大不僅傷肝，還促肝癌！《自然》子刊發現抗癌的潛在靶點

在現代社會，慢性壓力已成為影響許多人心理健康的普遍問題。壓力不僅可能導致焦慮、抑郁等心理問題，還與多種軀體疾病——尤其是肝臟疾病密切相關。例如，流行病學證據表明壓力是脂肪性肝炎、肝細胞癌的促發因素。但壓力是如何與肝臟腫瘤聯系起來的，其中的分子機制仍是一個謎。

最近，《自然-代謝》的一項研究為深入理解這一關聯提供了新視角：慢性心理壓力可以通過破壞肝臟關鍵的代謝途徑，削弱免疫功能，從而促進肝癌的發生與發展。研究發現，犬尿氨酸代謝通路中的關鍵酶或代謝產物有望成為治療靶點，而補充煙酰胺或能幫助改善壓力導致的促肝癌效應。

實驗中，研究人員首先模擬人類長期的輕度壓力環境，構建了一批慢性壓力小鼠模型，而生活在健康環境的小鼠則作為對照。在肝癌誘導條件下，與對照組相比，壓力小鼠的腫瘤負荷顯著增加，其肝臟腫瘤數量更多、體積更大。同時，抗擊腫瘤的CD8? T細胞數量減少，細胞凋亡水平增加，表現出細胞耗竭狀態。

但壓力信號是如何最終影響到肝臟的呢？

研究發現，這與肝臟細胞內部的犬尿氨酸途徑代謝通路有著密切關系。正常情況下，飲食中的色氨酸主要在肝臟通過這條途徑被代謝，最終產生對細胞能量代謝至關重要的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）以及多種具有免疫調節活性的物質。

圖片來源：123RF

研究團隊發現，慢性壓力導致肝臟細胞中一種名為QPRT的關鍵酶表達下降。QPRT的減少使得代謝通路從生成有益的NAD?，轉向大量積累對T細胞有害的犬尿喹啉酸。

而這一變化又與神經系統異常脫不開關系。壓力狀態下，小鼠的交感神經系統過度激活，其釋放的兒茶酚胺類神經遞質作用于肝細胞表面的β2-腎上腺素能受體。長期累積下，ADRB2信號通路被擾亂，最終導致QPRT表達基因下調。

而這種代謝失衡的最終受害者則是肝臟中的CD8? T細胞。作為抗擊腫瘤的先鋒，它的正常活化、增殖和發揮殺傷功能需要大量能量，而NAD?的缺乏直接影響了細胞能量代謝。研究者從慢性壓力小鼠的肝臟中分離出了部分CD8? T細胞，分析顯示它們的線粒體功能嚴重受損，具體表現為基礎呼吸和最大呼吸能力下降，ATP產量不足。

在確認了壓力促癌的機制后，研究人員也探索了兩類干預途徑。一種是人為提高肝細胞中ADRB2或QPRT的表達，該方式可以有效逆轉代謝失衡，恢復CD8? T細胞的功能，并抑制腫瘤生長。另一種則是補充NAD?前體——煙酰胺并阻斷犬尿喹啉酸信號，其能夠挽救T細胞的線粒體功能，提升抗腫瘤活性。

這些發現不僅清晰地展示了壓力、肝代謝、肝癌之間的聯系，還為阻止肝癌進展提供了潛在的治療靶點，有望在未來幫助挽救更多肝癌患者生命。

參考資料：

[1] Sun, R., Jiao, D., Yuan, W. et al. Chronic stress drives liver cancer by impairing the hepatic kynurenine pathway and immune surveillance. Nat Metab (2026).

歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在“學術經緯”公眾號主頁回復“轉載”獲取轉載須知。其他合作需求，請聯系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。