疫苗前沿 | mRNA廣譜抗過敏疫苗：攻克食物/花粉交叉過敏

文獻題目：An mRNA-delivered consensus allergen induces a neutralizing IgG response against food and pollen allergens（一種由mRNA遞送的共識變應(yīng)原可誘導(dǎo)針對食物和花粉變應(yīng)原的中和性IgG反應(yīng)）

發(fā)表期刊：Nature Communications

發(fā)表時間：2026年2月5日

研究團隊：丹麥科技大學(xué)（DTU）的Andreas H. Laustsen及Esperanza Rivera-de-Torre

主要研究結(jié)果：研究團隊設(shè)計了一種共識變應(yīng)原（cnsLTP1），融合了多種水果和花粉變應(yīng)原的特征。通過mRNA-LNP技術(shù)遞送cnsLTP1變應(yīng)原，在小鼠模型中成功誘導(dǎo)了廣泛交叉反應(yīng)的IgG抗體，能夠有效阻斷人類患者IgE與多種變應(yīng)原的結(jié)合，并抑制肥大細胞脫顆粒反應(yīng)。

研究背景

過敏性疾病影響全球10%–30%的人口，且發(fā)病率呈上升趨勢。在臨床中，許多患者不僅對單一食物過敏，還會因為不同來源的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相似（即交叉反應(yīng)）而陷入“過敏連環(huán)套”。例如，對桃子過敏的人往往也對蘋果或某些花粉產(chǎn)生反應(yīng)，這被稱為LTP綜合征。

現(xiàn)有的過敏原免疫療法（AIT）存在顯著局限：傳統(tǒng)療法通常使用單一來源的蛋白質(zhì)提取物，難以覆蓋廣泛的交叉反應(yīng)變應(yīng)原；且治療周期長達3-5年，常伴有嚴重的副作用風(fēng)險?；颊咄黄炔扇栏竦娘嬍郴乇埽瑖乐赜绊懮钯|(zhì)量。因此，迫切需要一種能夠同時針對多種相關(guān)變應(yīng)原、安全性更高且療程更短的新型治療策略。

核心內(nèi)容詳解

一、共識變應(yīng)原cnsLTP1的設(shè)計與結(jié)構(gòu)驗證

研究對象與方法：

研究者聚焦于非特異性脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白（nsLTPs），這是一類在水果（如桃子、蘋果、堅果）和花粉（如橄欖、蒿屬）中廣泛存在的保守變應(yīng)原。通過對不同植物家族的nsLTP氨基酸序列進行系統(tǒng)發(fā)育聚類分析，研究團隊利用Clustal Omega算法設(shè)計出了共識變應(yīng)原cnsLTP1。隨后，在畢赤酵母（K. phaffii）系統(tǒng)中表達該重組蛋白，并利用遠紫外圓二色性（CD）光譜分析其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。

研究結(jié)果：

• cnsLTP1與蘋果變應(yīng)原Mal d 3的序列一致性最高（>81%），與桃子變應(yīng)原Pru p 3的一致性為75%，而與墻草花粉Par j 2的一致性不足30%。

• CD光譜顯示，cnsLTP1具有顯著的α-螺旋結(jié)構(gòu)。值得注意的是，在加熱至85°C后，蛋白雖未完全變性但結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，冷卻至25°C后其三維結(jié)構(gòu)可完美恢復(fù)，證明了其優(yōu)異的熱穩(wěn)定性，這與其內(nèi)部的二硫鍵密切相關(guān)。

• 此外，來自10名對nsLTP跨過敏患者的血清IgE均能識別cnsLTP1，證明該設(shè)計包含了臨床相關(guān)的關(guān)鍵表位。

實驗小結(jié)：設(shè)計成功的cnsLTP1不僅在結(jié)構(gòu)上模擬了天然nsLTP變應(yīng)原的支架，更具備極高的熱穩(wěn)定性和臨床代表性，為后續(xù)免疫治療奠定了分子基礎(chǔ)。

二、mRNA-LNP與蛋白質(zhì)免疫的誘導(dǎo)效果對比

研究對象與方法：

研究團隊將編碼cnsLTP1的mRNA封裝在類似于Comirnaty疫苗配方的LNP中（平均粒徑76.4 ± 5.6 nm，包封率91.7%）。實驗將BALB/c小鼠分為mRNA-LNP組（肌內(nèi)注射）、蛋白質(zhì)配方組（加Freund佐劑）及PBS對照組，每隔三周免疫一次，共三次。

研究結(jié)果：

• mRNA-LNP免疫顯示出獨特的抗體分型優(yōu)勢。與蛋白質(zhì)組顯著增加IgG1不同，mRNA組誘導(dǎo)了更高水平的IgG2a和IgM響應(yīng)。在劑量動態(tài)監(jiān)測中，mRNA組在單次注射后（第21天）即產(chǎn)生了可檢測的cnsLTP1結(jié)合抗體，而蛋白質(zhì)組則需要加強免疫才能達到同等水平。

• 此外，雖然蛋白質(zhì)組在皮下注射并配合poly(I:C)佐劑時產(chǎn)生了變應(yīng)原特異性IgE，但肌內(nèi)注射mRNA-LNP未檢測到任何特異性IgE誘導(dǎo)，這對于過敏治療的安全性至關(guān)重要。

實驗小結(jié)： mRNA-LNP技術(shù)能夠高效且安全地誘導(dǎo)強烈的Th1傾向免疫反應(yīng)（以IgG2a為標志），且不會誘發(fā)潛在的過敏抗體IgE，其效率優(yōu)于傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)免疫。

三、廣泛的交叉反應(yīng)性分析：一種抗體，多重靶點

研究對象與方法：

為了評估cnsLTP1誘導(dǎo)的抗體是否能識別天然變應(yīng)原，研究者利用ELISA測試了小鼠血清對一組重組nsLTPs（包括Pru p 3, Cor a 8, Ara h 9, Par j 2, Tri a 14, Pla a 3等）的結(jié)合能力。

研究結(jié)果：

cnsLTP1-mRNA誘導(dǎo)的抗體展現(xiàn)出極廣的識別譜。相比之下，單一使用桃子（Pru p 3）或墻草（Par j 2）變應(yīng)原mRNA免疫的小鼠，其抗體僅能識別近緣蛋白。例如，cnsLTP1誘導(dǎo)的IgG2a能夠顯著結(jié)合除Ole e 7以外的所有測試變應(yīng)原，且結(jié)合強度與序列一致性呈正相關(guān)。

實驗小結(jié)：共識變應(yīng)原設(shè)計確實打破了傳統(tǒng)單源免疫的局限，通過單一組分即可激發(fā)針對多種食物和花粉變應(yīng)原的交叉反應(yīng)性IgG，實現(xiàn)了“以一抵多”的效果。

四、功能性實驗：阻斷IgE結(jié)合并抑制過敏反應(yīng)

研究對象與方法：

這是評估疫苗轉(zhuǎn)化價值的關(guān)鍵步驟。研究者進行了兩項核心實驗：

1. IgE ELISA阻斷實驗，觀察小鼠IgG是否能搶占患者IgE的結(jié)合位點；

2. 人源化大鼠嗜堿性粒細胞（hRBL-2H3）脫顆粒抑制實驗，模擬體內(nèi)過敏發(fā)生的真實過程。

研究結(jié)果：

• 在ELISA阻斷中，由cnsLTP1-mRNA誘導(dǎo)的小鼠血清能夠以劑量依賴方式有效抑制患者IgE與所有測試nsLTPs的結(jié)合。

• 更重要的是，在功能層面，預(yù)先用小鼠血清孵育變應(yīng)原，可顯著降低由患者血清致敏的細胞釋放β-己糖胺酶的比例。mRNA組表現(xiàn)出更強的阻斷潛力，其IC50值通常低于蛋白質(zhì)組，雖然在統(tǒng)計學(xué)上差異不總是顯著，但趨勢明確。

實驗小結(jié)：誘導(dǎo)產(chǎn)生的IgG抗體并非僅是“量大”，更具備極強的“質(zhì)優(yōu)”中和能力。它們能有效遮蔽變應(yīng)原表位，從而在源頭上預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)生。

五、過敏小鼠模型中的治療耐受性驗證

研究對象與方法：

研究團隊建立了一個桃子過敏性休克模型：利用Pru p 3加LPS對小鼠進行鼻內(nèi)致敏。隨后，對這些已處于“過敏狀態(tài)”的小鼠進行每周一次、連續(xù)四周的cnsLTP1-mRNA-LNP治療，最后進行腹腔內(nèi)變應(yīng)原激發(fā)挑戰(zhàn)。

研究結(jié)果：

• 安全性方面，致敏小鼠在接受mRNA-LNP免疫過程中未觀察到任何臨床過敏癥狀或過敏性休克跡象，表明該制劑在致敏個體中耐受性良好。

• 然而，在最終的變應(yīng)原挑戰(zhàn)中，治療組小鼠的體溫下降情況與未治療的致敏對照組無顯著差異，且肥大細胞脫顆粒標志物mMCP-1水平也未顯著降低。不過，治療組小鼠體內(nèi)的交叉反應(yīng)性IgG1、IgG2a和IgG2b水平較對照組有顯著提升。

實驗小結(jié)：盡管本實驗中抗體滴度尚不足以完全逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的嚴重休克反應(yīng)，但該療法在過敏個體中的高度安全性以及誘導(dǎo)廣泛IgG的能力，為其通過劑量優(yōu)化和路徑調(diào)整實現(xiàn)最終保護提供了可能。

小結(jié)

本研究成功證明了基于共識變應(yīng)原（Consensus Allergen）與mRNA-LNP遞送技術(shù)的過敏免疫治療新策略具有高度的可行性。該方案能安全地在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)針對多種水果和花粉變應(yīng)原的中和性IgG反應(yīng)，有效阻斷了臨床患者IgE介導(dǎo)的過敏通路。雖然在已致敏模型中的治療效果仍需通過優(yōu)化給藥方案或增加劑量來進一步增強，但其展現(xiàn)出的廣譜交叉保護潛力和極高的安全性，為攻克復(fù)雜的“多重過敏”及“LTP綜合征”提供了極具前景的轉(zhuǎn)化方向。這一平臺技術(shù)未來還有望擴展至病毒、細菌等高變異病原體的疫苗研發(fā)領(lǐng)域。

參考文獻

[1] M?iniche M, Johansen KH, Parrón-Ballesteros J, Corneliussen JK, Eriksen HH, Voss LF, Morillo B, Furland UF, Kringelum JV, Hadrup SR, Luengo O, Cardona V, Bartra J, Pascal M, Paris JL, Aranda CJ, Turnay J, Villalba M, Münter R, Mayorga C, Jenkins TP, Laustsen AH, Rivera-de-Torre E. An mRNA-delivered consensus allergen induces a neutralizing IgG response against food and pollen allergens. Nat Commun. 2026 Feb 5.

注：本文僅作為醫(yī)療健康領(lǐng)域前沿進展分享， 非 治 療 方 案 推 薦。

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撰寫| RNA星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計| Alice