Science重磅！這個(gè)藥竟能治療女性不孕

我國(guó)學(xué)者證實(shí)，這款腎病藥物，讓卵巢早衰不孕患者重獲生育希望。

撰文 | 橘子

前言：

早發(fā)性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency，POI）是指女性在40歲前卵巢功能衰退，表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、性激素水平下降、促卵泡激素升高及不孕。該病影響約1%～3%的年輕女性，目前臨床上缺乏有效恢復(fù)生育能力的治療方法[1,2]。

2月5日，香港大學(xué)劉奎、王天任等人在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表的“Antifibrotic drug finerenone restores fertility in premature ovarian insufficiency”研究[3]，通過(guò)篩選美國(guó)FDA已批準(zhǔn)的藥物庫(kù)，發(fā)現(xiàn)原本用于治療2型糖尿病相關(guān)的慢性腎病和心力衰竭的藥物——非奈利酮（Finerenone），有望恢復(fù)卵巢早衰患者的生育能力。

圖1 研究題圖

老藥篩選：從1297種藥物中鎖定非奈利酮

為尋找能夠激活POI患者卵巢內(nèi)靜息小卵泡的藥物，研究團(tuán)隊(duì)基于前期對(duì)卵泡發(fā)育機(jī)制的深刻理解，設(shè)計(jì)了一套系統(tǒng)性的藥物“再開(kāi)發(fā)”篩選策略：已知顆粒細(xì)胞中的mTORC1信號(hào)通路激活后，會(huì)上調(diào)Kit配體（KITL）的表達(dá)，后者通過(guò)與卵母細(xì)胞上的Kit受體結(jié)合，激活PI3K通路，從而啟動(dòng)原始卵泡的活化。

基于此，研究人員建立了一個(gè)以Kitl mRNA表達(dá)水平作為初篩指標(biāo)的藥物篩選平臺(tái)，從美國(guó)FDA已批準(zhǔn)藥物庫(kù)中篩選了1297種化合物，最終基于非奈利酮的三大優(yōu)勢(shì)確定其為優(yōu)先候選藥物：口服藥物，用藥方式便捷；作為已上市藥物，其安全性數(shù)據(jù)充分；其藥理作用靶點(diǎn)——鹽皮質(zhì)激素受體（MR）明確。

研究團(tuán)隊(duì)在鎖定非奈利酮后，首先在10—12月齡的衰老小鼠模型中驗(yàn)證其療效。通過(guò)口服給藥（每周兩次，持續(xù)3周），他們觀察到非奈利酮能直接作用于卵巢：小鼠卵巢重量增加，次級(jí)卵泡和黃體數(shù)量顯著增多，表明卵泡發(fā)育被重新激活。更重要的是，長(zhǎng)期生育力評(píng)估顯示，用藥組雌鼠在18周內(nèi)的累計(jì)產(chǎn)仔數(shù)顯著高于對(duì)照組，證明了其提升整體生育能力的長(zhǎng)期益處（圖2）。為排除全身性因素的干擾，研究者還進(jìn)行了單側(cè)卵巢局部注射實(shí)驗(yàn)，僅接受注射的卵巢卵泡發(fā)育顯著增強(qiáng)，這確鑿證明了非奈利酮的作用是直接針對(duì)卵巢局部的，而非通過(guò)全身系統(tǒng)間接生效。

圖2非奈利酮刺激老年小鼠卵泡發(fā)育

這些現(xiàn)象背后的機(jī)制是什么？

為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究人員對(duì)用藥后的衰老小鼠卵巢進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）和細(xì)胞間通訊分析。他們發(fā)現(xiàn)，卵巢中的間質(zhì)細(xì)胞是纖維化信號(hào)的主要來(lái)源，而非奈利酮能顯著抑制從間質(zhì)細(xì)胞向顆粒細(xì)胞發(fā)出的膠原蛋白信號(hào)，尤其是膠原蛋白I（Col1a1）介導(dǎo)的信號(hào)通路減弱最為明顯。

為了確立“纖維化抑制卵泡發(fā)育”的因果關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)鍵驗(yàn)證：他們使用脂質(zhì)納米顆粒包裹的Col1a1 siRNA，直接敲低小鼠卵巢中的膠原蛋白表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅僅降低膠原蛋白沉積，就足以有效促進(jìn)原始卵泡活化為初級(jí)和次級(jí)卵泡。這直接證明了卵巢間質(zhì)的纖維化沉積是壓制卵泡發(fā)育的關(guān)鍵物理約束，而非奈利酮正是通過(guò)打破這種纖維化枷鎖，為卵泡創(chuàng)造一個(gè)更適宜的微環(huán)境，從而使其得以復(fù)蘇和生長(zhǎng)。

從實(shí)驗(yàn)室到臨床：POI患者用藥后獲成熟卵子與胚胎

研究進(jìn)一步開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性探索性臨床研究，共納入14名POI患者，所有患者基線時(shí)血清抗穆勒氏管激素（AMH）極低（<0.10ng/mL），超聲下基本無(wú)竇卵泡。其平均年齡為32歲，確診卵巢早衰時(shí)間為1-11年不等，常規(guī)生育治療對(duì)她們均已無(wú)效，之后接受了口服非奈利酮（每周兩次，每次20mg）治療，在經(jīng)過(guò)3—7個(gè)月治療后，結(jié)果令人振奮：

• 治療響應(yīng)率100%：所有14名患者在經(jīng)過(guò)3—7個(gè)月的治療后，超聲下均重新觀察到了卵泡發(fā)育的跡象。

• 卵泡數(shù)量顯著增加：累計(jì)共觀察到80個(gè)竇卵泡樣結(jié)構(gòu)，平均每位患者觀察到約5.7個(gè)，證明了藥物對(duì)喚醒和促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)的有效作用。

• 成功響應(yīng)卵巢刺激：其中13名患者接受了后續(xù)的溫和卵巢刺激，有8名患者體內(nèi)的卵泡成功發(fā)育至排卵前大小（共20個(gè)），這為取卵手術(shù)創(chuàng)造了條件。

• 獲得可移植胚胎：在參與研究的5名已婚患者中，通過(guò)體外受精（IVF/ICSI）技術(shù)，最終成功獲得了3個(gè)有活力的、可移植的早期胚胎。這標(biāo)志著治療從“促生長(zhǎng)”階段，邁向了實(shí)現(xiàn)“生育可能”的關(guān)鍵一步。

在動(dòng)物及臨床研究中，非奈利酮均表現(xiàn)出良好安全性，未對(duì)卵子質(zhì)量、胚胎發(fā)育及子代健康產(chǎn)生可測(cè)不良影響。臨床采用的劑量（20mg，每周兩次）遠(yuǎn)低于腎病治療劑量，且僅在卵泡期用藥、取卵前停藥，最大限度規(guī)避了潛在風(fēng)險(xiǎn)。

此外值得注意的是，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其他已上市抗纖維化藥物（如尼達(dá)尼布、奧貝膽酸、魯索替尼）雖作用機(jī)制各異，但均能在小鼠模型中減輕卵巢纖維化并促進(jìn)卵泡活化。這強(qiáng)烈提示，“抗纖維化”本身可能是恢復(fù)POI患者生育力的共性核心機(jī)制，為該領(lǐng)域治療打開(kāi)了更廣闊的藥物選擇視野。

小結(jié)

當(dāng)然，這項(xiàng)初步臨床研究的樣本量還較小，其長(zhǎng)期效果、最佳用藥方案、對(duì)最終活產(chǎn)率的影響等，還需要更大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。但它指出了一個(gè)充滿希望的新方向：治療思路從“催促種子發(fā)芽”，變成了“改良土壤環(huán)境”。這或許是我們對(duì)抗卵巢早衰不孕問(wèn)題的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] S. J. Chon, Z. Umair, M. S. Yoon, Premature Ovarian Insufficiency: Past, Present, and Future. Front. Cell Dev. Biol. 9, 672890 (2021). doi: 10.3389/fcell.2021.672890; pmid: 34041247

[2]N. Panay et al., Evidence-based guideline: Premature ovarian insufficiency. Hum. Reprod. Open 2024, hoae065 (2024). doi: 10.1093/hropen/hoae065; pmid: 39660328

[3]Lin Z, Li Y, Zhao Y, et al. Antifibrotic drug finerenone restores fertility in premature ovarian insufficiency.Science. 2026;391(6785):eadz4075. doi:10.1126/science.adz4075

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