Nature：武漢大學宋保亮院士團隊發現MASH防治新靶點，并提出治療方法

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），是代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）進展至終末期肝病的重要階段，其在全球范圍內的患病率正在持續上升，

對全球公眾健康構成日益嚴重的威脅，但其治療選擇非常有限。

2026 年 2 月 18 日，武漢大學宋保亮院士團隊聯合上海科技大學戚煒團隊（武漢大學博士后席悅為論文第一作者），在國際頂尖學術期刊Nature上發表題為：RYK is a GPNMB receptor that drives MASH 的研究論文。

該研究發現了一個新型GPNMB-RYK配體-受體通路介導MASH的發生發展，GPNMB 蛋白被切割后分泌到細胞外的GPNMB 胞外結構域（G-ECD）與肝細胞表面的RYK受體結合，促進肝臟的脂肪攝取和合成，導致肝臟脂肪堆積和炎癥，最終引發 MASH。研究團隊嘗試了多種靶向該通路的治療方法（包括疫苗、中合抗體、RNA干擾技術），在臨床前模型中均顯示出良好的預防和治療效果。

在這項最新研究中，研究團隊發現，全身性或在肝細胞特異性敲除編碼糖蛋白非轉移性黑色素瘤蛋白 B（Gpnmb）的基因——該基因在 MASH 中表達上調最為顯著——可保護小鼠免受飲食誘導的 MASH。

值得注意的是，研究團隊發現，MASH 的進展是由分泌型GPNMB 胞外結構域（G-ECD）驅動的，而非全長的 GPNMB。人類 MASH 患者血清中 G-ECD 水平與疾病嚴重程度呈強正相關。

通過無偏篩選細胞表面展示的跨膜蛋白文庫，研究團隊確定了受體酪氨酸激酶（RYK）相關蛋白為 G-ECD 的功能性受體。肝細胞特異性

Ryk

從機制上來說，G-ECD 與 RYK 的結合激活了 ERK1/2 信號通路，從而導致 PPARγ-CD36 和 SREBP1C 通路的轉錄激活，促進肝臟脂質攝取和脂質生成。

研究團隊進一步證實，靶向 GPNMB–RYK 信號軸的多種治療策略——包括 G-ECD 疫苗、AAV 遞送的shRNA、中和抗體以及 GalNAC-siRNA，在臨床前模型中均有效預防和治療了 MASH。

總的來說，這些研究結果表明，GPNMB–RYK 信號軸是一種新的致病性配體-受體通路，也是 MASH 的一個有前景的治療靶點。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10160-z