Cancer Cell?|?徐瑞華/袁庶強/趙齊團隊解析局部晚期胃癌新輔助免疫治療動態遺傳和免疫圖譜

胃癌是我國高發惡性腫瘤之一，免疫治療已逐漸成為胃癌綜合治療的重要手段。然而，免疫單藥治療在胃癌中的客觀緩解率有限，聯合治療策略的探索勢在必行。該研究團隊前期開展的NEOSUMMIT-01隨機對照試驗顯示，在既往未接受過治療的局部晚期胃癌患者中，圍手術期特瑞普利單抗（人源化IgG4 PD-1抑制劑）聯合化療的新輔助免疫化療（nICT）病理完全緩解率顯著優于單純新輔助化療（nCT）（44.4% vs. 20.4%），證實免疫治療的加入可顯著提升新輔助治療效果【1】。盡管如此，該研究仍存在關鍵未解問題：一方面，治療響應者的分子特征尚未闡明，一些傳統上與胃癌免疫治療療效相關的分子特征如TMB、EBV狀態等無法預測患者的治療反應【2, 3】，從而無法精準篩選獲益人群；另一方面，超過50%的患者對聯合治療原發耐藥，提示單一免疫聯合化療方案仍存在療效瓶頸。 因此，系統解析免疫化療敏感的分子標志物，并針對耐藥機制開發新型聯合治療策略，對于突破當前療效瓶頸、實現胃癌精準免疫治療具有重要意義。

2026年2月19日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華院士/袁庶強教授/趙齊研究員團隊，在CancerCell雜志在線發表題為Dissecting genetic and immune drivers of heterogeneous responses to neoadjuvant immunochemotherapy in gastric cancer的研究論文，就上述問題進行了進一步研究。

研究團隊基于NEOSUMMIT-01臨床試驗，對接受新輔助免疫化療（nICT）或單純化療（nCT）的胃癌患者治療前后樣本進行了基因組、轉錄組、蛋白組及單細胞多組學檢測。通過整合分析，系統篩選出nICT的特異性療效預測標志物：LRP1B基因突變和FDXR高表達提示治療獲益，而SBS19突變特征、HLA-B*15:02亞型及FGFR通路激活則與耐藥風險相關。這些分子標志物在多個免疫治療及聯合治療隊列中得到驗證，為臨床精準識別免疫聯合化療獲益人群提供了重要依據。

為進一步揭示胃癌新輔助免疫化療的動態腫瘤微環境特征，研究團隊基于單細胞轉錄組數據鑒定出五種治療相關生態型（Ecotype1-5）：T細胞活化型（EC1）、三級淋巴結構富集型（EC2）、血管生成型（EC3）、細胞外基質富集型（EC4）及代謝活躍型（EC5）。療效分析顯示，nICT在EC1-EC3型患者中療效顯著，而單純化療（nCT）效果欠佳；但EC4和EC5型患者對nICT治療不敏感。針對耐藥機制，研究發現EC5微環境中APOA1+腫瘤細胞可通過與TREM2+巨噬細胞互作介導免疫治療耐藥，而靶向該通路可有效逆轉耐藥。上述發現為解析免疫治療耐藥機制及開發逆轉耐藥靶點提供了新思路和重要參考。

最后研究團隊基于上述發現，整合基因組、轉錄組及腫瘤微環境信息，創新性構建胃癌多組學分型（MOS）框架，將患者劃分為三種分子亞型：MOS1型患者腫瘤微環境呈免疫激活狀態，nICT應答率高達88%，顯著優于單純化療；MOS2型治療前為免疫"沙漠"表型，但免疫治療可誘導效應細胞浸潤、提升療效；MOS3型則持續處于免疫抑制狀態，對兩種方案均反應不佳。該分型體系已在外部隊列中得到驗證，為胃癌新輔助治療的精準分層提供了重要工具。

綜上，該研究依托前瞻性隨機對照臨床試驗，系統鑒定了預測胃癌新輔助免疫化療療效的關鍵分子標志物，揭示APOA1?腫瘤細胞與TREM2?巨噬細胞互作介導耐藥的免疫微環境重塑機制，并建立整合基因組特征與腫瘤免疫微環境的多組學分型（MOS）框架。研究全面描繪了影響胃癌免疫聯合化療反應的核心基因組變異與細胞圖譜，為克服耐藥及優化臨床決策提供了新靶點和新策略。

本研究的通訊作者為中山大學腫瘤防治中心徐瑞華院士和胃外科袁庶強教授，中山大學腫瘤防治中心趙齊研究員、黃潤杰博士、王朝曄博士、胡佳佳博士，以及胃外科聶潤聰副主任醫師是本文共同第一作者。

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00054-1

制版人： 十一

參考文獻

1. Yuan, S.Q., et al., Perioperative toripalimab and chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer: a randomized phase 2 trial.Nat Med, 2024. 30(2): p. 552-559.

2. Wyrwicz, L.S., et al., 1442P Association of TMB using the Foundation Medicine Companion Diagnostic (F1CDx) with efficacy of first-line pembrolizumab (pembro) or pembro plus chemotherapy (pembro + chemo) versus chemo in patients with gastric cancer (gc) from KEYNOTE-062.Annals of Oncology, 2020. 31: p. S907-S908.

3. Qiu, M.Z., et al., Dynamic single-cell mapping unveils Epstein?Barr virus-imprinted T-cell exhaustion and on-treatment response.Signal Transduct Target Ther, 2023. 8(1): p. 370.

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