《細胞》：有些細胞能自行排毒！為阿爾茨海默病治療提供新思路

阿爾茨海默病（AD）、額顳葉癡呆等神經退行性疾病存在一個共同特征：大腦中的tau蛋白會出現異常纏結，并形成有毒的聚集體。這些聚集體會持續破壞神經元，造成細胞死亡，導致患者出現認知功能障礙。

不過，在過往的一些分析中，科學家們注意到并非所有的神經元都對毒性tau蛋白敏感，有些神經元能很好地應對tau蛋白，并且存活下來。而挖掘出這類神經元的天然優勢，或許能幫助我們更好地應對AD的發生與發展。

在《細胞》雜志上，加州大學洛杉磯分校的研究人員發現了一類特殊的CRL5-SOCS4蛋白復合物，它能夠標記tau蛋白并推動降解過程。而增強這種天然防御機制或能有效減少毒性tau蛋白的形成與累積。此外，研究還發現氧化應激在影響線粒體后，會削弱細胞的tau蛋白清除能力。這些發現有望為治療AD提供新的啟示。

研究中，作者借助人類誘導多能干細胞（iPSC）培養了一批神經元，但他們讓其中部分細胞攜帶了特定基因突變，會導致細胞更容易聚集毒性tau蛋白。同時，研究者還構建了一個大型的篩選文庫，他們主要想找到哪些基因的變化能夠影響神經元內tau蛋白的累積。

分析確認了之前已知的自噬、泛素-蛋白酶體系統對tau蛋白具有調控作用，還找到了一個全新的調控基因

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分析顯示，基于此構建的CRL5-SOCS4復合物具備特異性tau調節能力，它主要可以將泛素分子連接到tau蛋白上，并推動其前往蛋白酶體降解。如果降低

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研究人員進一步分析了來源于AD患者的組織樣本，他們發現盡管AD會伴隨大量神經元死亡和丟失，但仍有一些神經元保持了高度韌性——而這些細胞的

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▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

另外，研究還揭示了線粒體功能障礙與tau蛋白毒性之間意想不到的聯系。當研究人員破壞線粒體時，他們觸發了一種特定tau蛋白片段的產生，該片段的大小約為25千道爾頓。這種片段與在AD患者的血液和腦脊液中發現的一種生物標志物——NTA-tau非常相似。這種異常的tau片段會改變tau蛋白的聚集方式，從而可能影響疾病的進展。

研究者指出，異常tau蛋白片段很可能是在細胞經歷氧化應激時產生的。而氧化應激在衰老和神經退行性疾病中很常見，它會降低蛋白酶體的效率，導致其無法正確處理tau蛋白。

這些發現為AD治療方法的開發提供了潛在線索。例如增強CRL5-SOCS4活性可能有助于神經元更有效地清除tau蛋白，而維持應激期間蛋白酶體功能則可以預防有毒tau蛋白片段的形成。

參考資料：

[1] CRISPR screens in iPSC-derived neurons reveal principles of tau proteostasis. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.038

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