里程碑貢獻(xiàn)！首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院發(fā)文：新的與巨噬細(xì)胞相關(guān)的生物標(biāo)志物

近日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院研究團(tuán)隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“CSF proteomics identifies ADGRG1 as a predictive biomarker of intrathecal immune checkpoint inhibitor response in leptomeningeal metastasis”，本研究首次提供了腦膜轉(zhuǎn)移瘤（LM）鞘內(nèi)免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的高內(nèi)涵蛋白質(zhì)組圖譜，確定了鞘內(nèi) ICI 治療在 LM 中特有的免疫重塑，并建立了一個基于腦脊液（CSF）的高精度預(yù)測模型。ADGRG1 是治療反應(yīng)性的有前景的生物標(biāo)志物，也是巨噬細(xì)胞生物學(xué)與 LM 進(jìn)展之間潛在的機(jī)制聯(lián)系。

腦膜轉(zhuǎn)移：治療有限且預(yù)后差

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腦膜轉(zhuǎn)移（LM）是晚期惡性腫瘤的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，其特征是腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散至軟腦膜和腦脊液（CSF）。臨床實踐指南推薦的治療選擇有限，主要包括鞘內(nèi)化療、放療、分子靶向治療和姑息治療。然而，預(yù)后仍然很差，不同腫瘤類型的中位總生存期在 2 至 6 個月之間，即使是對現(xiàn)有治療有反應(yīng)的患者也是如此。

在生理條件下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）通常被認(rèn)為是一個免疫豁免部位，免疫細(xì)胞進(jìn)入腦脊液（CSF）微環(huán)境受到嚴(yán)格限制。腦脊液通常無細(xì)胞且免疫學(xué)上處于靜止?fàn)顟B(tài)，主要由 T 細(xì)胞組成。然而，當(dāng)發(fā)生淋巴瘤性腦膜炎（LM）時，腦脊液的免疫景觀會發(fā)生顯著變化。在 LM 中，腦脊液表現(xiàn)出明顯的炎癥和多形核細(xì)胞增多特征，由大量淋巴細(xì)胞和髓系細(xì)胞浸潤所致，包括 T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。然而，盡管有如此強大的免疫細(xì)胞浸潤，腦脊液微環(huán)境卻變得免疫抑制，表現(xiàn)為 T 細(xì)胞耗竭和失活。因此，抗腫瘤免疫反應(yīng)在控制疾病進(jìn)展方面效果甚微。

治療前后LM的腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)變化

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在對四種治療方案的治療前和治療后的腦脊液蛋白質(zhì)組進(jìn)行比較時，有一個治療組（InPe+PD-1+VEGF）未顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義的差異表達(dá)蛋白。相比之下，其他治療方案則表現(xiàn)出共同的和方案特異性的變化。共同的變化包括多個治療方案中顯著差異表達(dá)的一組蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子和趨化因子信號通路的富集以及表皮生長因子（EGF）水平的顯著降低。總體而言，這些共同的變化表明抑制了腫瘤促進(jìn)過程，并恢復(fù)了抗腫瘤免疫活性。

然而，不同治療方案之間的差異十分明顯。這些發(fā)現(xiàn)表明，包含免疫治療的方案可能在腦膜轉(zhuǎn)移中表現(xiàn)出獨特的免疫治療相關(guān)效應(yīng)。

腦脊液和血清中應(yīng)答者與非應(yīng)答者的差異蛋白質(zhì)組學(xué)譜

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按治療方案分層后發(fā)現(xiàn)，加入 PD-1 抑制劑與腦脊液中干擾素（IFN）-γ 信號的顯著上調(diào)相關(guān)，表明免疫激活增強和功能恢復(fù)。對應(yīng)答者的亞組分析顯示，僅在 InPe+PD-1 組中 CXCL9 水平顯著升高，EGF 水平顯著降低，而非應(yīng)答者和其他治療方案中則無此模式。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，免疫檢查點抑制劑在調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境、促進(jìn) IFN 介導(dǎo)的反應(yīng)和提高治療效果方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

InPe+PD-1 CSF-Pre 組預(yù)測反應(yīng)模型的構(gòu)建與驗證

綜合來看，這些結(jié)果表明巨噬細(xì)胞可能是 ADGRG1 的來源，并且 ADGRG1 表達(dá)降低與良好的治療效果相關(guān)，這凸顯了其作為治療反應(yīng)性指標(biāo)的潛力。

結(jié)論

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總之，本研究為腦膜癌病領(lǐng)域做出了具有里程碑意義的貢獻(xiàn)，將最大規(guī)模的隊列研究與首次鞘內(nèi)免疫檢查點抑制劑治療的高內(nèi)涵腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)應(yīng)用相結(jié)合。通過整合免疫通路分析、預(yù)測建模和生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，研究人員展示了腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)在腦膜癌病精準(zhǔn)醫(yī)療中的變革潛力。ADGRG1 被確定為候選預(yù)測生物標(biāo)志物，這不僅推進(jìn)了研究人員對其機(jī)制的理解，還為靶向巨噬細(xì)胞驅(qū)動的免疫抑制的治療靶點開辟了新途徑。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/2/e013588-25

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