Nature子刊：可被小分子藥物精準(zhǔn)關(guān)閉的CAR-T細(xì)胞

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細(xì)胞療法受到 on-target off-tumor 毒性（即靶向了健康組織中少量表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原）以及由于慢性抗原暴露導(dǎo)致的 T 細(xì)胞耗竭的限制。

包含小分子控制的“開啟”開關(guān)（on-switch）和“關(guān)閉”開關(guān)（off-switch）的 CAR 結(jié)構(gòu)能夠增強(qiáng)安全性和治療效果，然而，這類 CAR 結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)條件苛刻，需要滿足以下多個(gè)要求——最好源自人體自身蛋白，以避免被免疫系統(tǒng)識(shí)別為“外來物”而遭到清除，影響 CAR-T 細(xì)胞的長期存活；能夠響應(yīng)特定小分子藥物（這些小分子藥物是非免疫抑制的，不會(huì)干擾 CAR-T 細(xì)胞自身功能；最好是已獲批上市的成熟藥物，安全性已知；且具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)，既不能太快，否則需要頻繁給藥，也不能太慢，否則開關(guān)信號(hào)太耗時(shí)）。

2026 年 2 月 19 日，瑞士洛桑大學(xué)的研究人員在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上發(fā)表了題為：Drug-controlled CAR T cells through the regulation of cell–cell interactions 的研究論文。

該研究通過理性蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和文庫篩選，生成了一種源自人類的穩(wěn)定的蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)相互作用（PPI），其可被臨床批準(zhǔn)的藥物維奈托克（Venetoclax）有效破壞。在此基礎(chǔ)上開發(fā)了藥物調(diào)控的關(guān)閉開關(guān)型蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（drug-regulated off-switch PPI，簡(jiǎn)稱為 DROP）-CAR結(jié)構(gòu)，DROP-CAR-T 細(xì)胞可在維奈托克作用下降低與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合，從而在體外和體內(nèi)實(shí)現(xiàn)對(duì) DROP-CAR-T 細(xì)胞活性的穩(wěn)健且精確的控制，具有強(qiáng)大的臨床轉(zhuǎn)化前景。

CAR-T 細(xì)胞療法在相當(dāng)一部分患有某些 B 細(xì)胞惡性腫瘤的患者中實(shí)現(xiàn)了持久且完全的緩解，但復(fù)發(fā)問題仍很棘手。此外，將此類成果推廣至占癌癥大多數(shù)的實(shí)體瘤中，仍是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。

實(shí)際上，針對(duì)實(shí)體瘤抗原的 CAR-T 細(xì)胞在靶向腫瘤的同時(shí)，由于這些抗原在健康組織中也普遍存在（少數(shù)例外），其對(duì)健康組織的 on-target off-tumor 毒性在一開始就是個(gè)安全問題。此外，隨著更多 T 細(xì)胞聯(lián)合工程策略和聯(lián)合療法的實(shí)施，以應(yīng)對(duì)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制障礙，CAR 療法的毒副作用風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生率可能會(huì)增加。

目前在臨床上使用的大多是第二代 CAR，由抗原結(jié)合部分（scFv）與鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)以及一個(gè)共刺激受體和 CD3ζ 的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域融合而成。第二代 CAR 的局限性包括：1）長期抗原暴露會(huì)使工程改造的 T 細(xì)胞耗竭；2）對(duì)健康組織的靶向反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致毒性；3）在高抗原密度或腫瘤負(fù)荷情況下過度反應(yīng)可能會(huì)引發(fā)諸如細(xì)胞因子釋放綜合征等不良事件。

為了提高基于第二代 CAR 的細(xì)胞療法的安全性，人們開發(fā)了多種方法。例如引入開關(guān)，激活開關(guān)，就會(huì)消除 CAR-T 細(xì)；或者使用親和力較弱的 scFv，使第二代 CAR 對(duì)健康組織中可能存在的低水平的腫瘤抗原密度無響應(yīng)，但這也可能因腫瘤細(xì)胞上表達(dá)水平的不均一性而限制其療效。

通過小分子給藥實(shí)現(xiàn)對(duì) T 細(xì)胞活性水平進(jìn)行遠(yuǎn)程控制的“開啟”開關(guān)和“關(guān)閉”開關(guān) CAR 設(shè)計(jì)，代表了一種平衡功能與安全性的有前景的策略。盡管該領(lǐng)域已取得顯著進(jìn)展，但基于人類來源的結(jié)構(gòu)域（降低免疫原性）且對(duì)臨床獲批的小分子藥物有響應(yīng)的開關(guān)設(shè)計(jì)，仍十分罕見，且現(xiàn)有的設(shè)計(jì)也存在局限性。因此，有必要開發(fā)由其他臨床獲批的小分子藥物控制的新型開關(guān)設(shè)計(jì)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過理性蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和文庫篩選，生成了一種源自人類的穩(wěn)定的蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)相互作用（PPI），其可被臨床批準(zhǔn)的藥物維奈托克（Venetoclax）有效破壞。研究團(tuán)隊(duì)將這些成分整合到了藥物調(diào)控的關(guān)閉開關(guān)型蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（drug-regulated off-switch PPI，簡(jiǎn)稱為 DROP）-CAR設(shè)計(jì)中，其中包括一個(gè)通過 PPI 非共價(jià)結(jié)合受體（R）域的跨膜信號(hào)（S）鏈。

DROP-CAR能夠?qū)崿F(xiàn)劑量依賴性的腫瘤靶向單鏈可變片段（scFv）釋放，從而降低 T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合。此外，研究團(tuán)隊(duì)還展示了由不同小分子控制的雙 DROP-CAR的概念驗(yàn)證，以及能夠?qū)崿F(xiàn) STAT3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的邏輯門控合成受體的概念驗(yàn)證。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步展示了DROP-CAR-T 細(xì)胞在體外和體內(nèi)的功能，通過小分子藥物破壞蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）可消除細(xì)胞間接觸，從而在體外和體內(nèi)實(shí)現(xiàn)對(duì) DROP-CAR-T 細(xì)胞活性的穩(wěn)健且精確的控制，具有強(qiáng)大的臨床轉(zhuǎn)化前景。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02152-x