科學(xué)家揭開數(shù)十年謎題：高海拔地區(qū)竟能解鎖血糖調(diào)控的隱藏開關(guān)

本文是專業(yè)學(xué)術(shù)論文解讀，不做醫(yī)療建議。

20 世紀(jì) 30 年代，哈佛疲勞實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的現(xiàn)象：高海拔地區(qū)環(huán)境下的人和動(dòng)物血糖會(huì)快速降低。但近一個(gè)世紀(jì)過去，這背后的機(jī)制一直是個(gè)“未解之謎”。

直到最近，美國(guó)格拉德斯通研究所伊莎·H·賈因（Isha H. Jain）研究員團(tuán)隊(duì)在 Cell Metabolism 發(fā)表論文 [1]，揭示了這種現(xiàn)象的核心機(jī)制。

他們發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞會(huì)像微型“海綿”那樣吸收血糖。在高海拔低氧條件下，身體會(huì)產(chǎn)生更多這樣的“海綿”，它們匯聚成一個(gè)規(guī)模巨大的“葡萄糖緩沖池”。這樣，紅細(xì)胞通過改變代謝方式，不僅提升了細(xì)胞向全身組織輸送氧氣的效率，還起到了控制血糖水平的作用。

科學(xué)家們還進(jìn)一步證明，即使在低氧實(shí)驗(yàn)之后，當(dāng)小鼠恢復(fù)到正常的氧氣水平，慢性缺氧帶來的益處仍可以持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。

賈因?qū)γ襟w表示：“紅細(xì)胞代表著葡萄糖代謝中一個(gè)此前未被充分認(rèn)識(shí)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，這項(xiàng)研究解決了生理學(xué)中一個(gè)長(zhǎng)期存在的難題，有望為理解如何控制血糖開辟全新的思路。”

（來源：格拉德斯通研究所）

賈因是格拉德斯通研究所研究員，同時(shí)她還擔(dān)任 Arc 研究所研究員和加州大學(xué)舊金山分校教授。長(zhǎng)期以來，她聚焦于研究低氧血癥（也稱為缺氧）如何影響健康和新陳代謝。

在 2023 年發(fā)表在 Cell Metabolism 的一項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)觀察到，低氧條件下的小鼠血糖水平顯著低于正常水平 [2]。也就是說，這些小鼠進(jìn)食后可以快速消耗葡萄糖。通常來說血糖較低、葡萄糖耐量更好，糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)可能相對(duì)較低。

一種反常的現(xiàn)象是：研究人員給缺氧的小鼠喂食葡萄糖時(shí)，它們?cè)跇O短時(shí)間內(nèi)就在血液中消失了。那么，這些葡萄糖究竟去哪里了？

如果從傳統(tǒng)機(jī)制去分析，有可能會(huì)認(rèn)為是胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，通過指示肌肉和脂肪細(xì)胞從血液中吸收葡萄糖。但令人驚訝的是，PET/CT 掃描顯示，即便對(duì)小鼠心臟、大腦、肝臟等主要器官逐一分析，也僅能解釋總增量約 30% 的葡萄糖攝取量，而其余近 70% 的葡萄糖去向仍然無法解釋。

基于此，研究人員推斷一定還有其他機(jī)制在發(fā)揮作用。他們開始懷疑葡萄糖是被血液中的某個(gè)細(xì)胞消耗掉了。在另一種成像技術(shù)幫助下，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞才是之前缺失的“葡萄糖匯”（注：是指任何能夠從血液中吸收并利用大量葡萄糖的物質(zhì)）。

紅細(xì)胞主要由血紅蛋白組成，是體內(nèi)數(shù)量最多的細(xì)胞類型，它們甚至沒有細(xì)胞核或線粒體。成熟紅細(xì)胞沒有線粒體，無法進(jìn)行有氧氧化，只能依靠葡萄糖糖酵解供能。

在慢性缺氧的情況下，它們的數(shù)量會(huì)急劇增加，而紅細(xì)胞在全身血液中循環(huán)流動(dòng)，傳統(tǒng) PET/CT 掃描并不將血液視為目標(biāo)器官，因此無法顯示這部分葡萄糖攝取。

這項(xiàng)研究帶來一種“反常識(shí)”的發(fā)現(xiàn)：紅細(xì)胞的作用不僅是“氧氣搬運(yùn)工”，更承擔(dān)起“血糖清道夫”的責(zé)任。為驗(yàn)證這一想法，研究團(tuán)隊(duì)通過一些傳統(tǒng)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以探究紅細(xì)胞是否真的是解開謎題的關(guān)鍵。

（來源：Cell Metabolism）

首先，他們通過反復(fù)抽取缺氧小鼠的血液，使其紅細(xì)胞計(jì)數(shù)維持在正常水平，從而阻止了缺氧引起的紅細(xì)胞激增。但僅此一項(xiàng)，可使血糖顯著回升、接近正常，并逆轉(zhuǎn)低血糖癥。

然后，研究人員再“反其道而行之”，將紅細(xì)胞輸注到呼吸普通空氣的正常小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，增加紅細(xì)胞數(shù)量顯著降低了它們的血糖，成為研究中的關(guān)鍵突破口。

（來源：Cell Metabolism）

有趣的是，在早期實(shí)驗(yàn)中，研究人員注意到，缺氧小鼠的紅細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取量更高，這背后很可能是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的增加。

隨后，他們利用流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)，缺氧小鼠的紅細(xì)胞中每個(gè)細(xì)胞的 GLUT1 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白含量均顯著升高。這有些不符合常理，因?yàn)槌墒斓募t細(xì)胞并沒有細(xì)胞核，這意味著它們不能轉(zhuǎn)錄基因或合成新的蛋白質(zhì)。

那么，這些額外的 GLUT1 蛋白又是如何產(chǎn)生的？

紅細(xì)胞由骨髓不斷產(chǎn)生，壽命約為幾個(gè)月。研究人員決定檢驗(yàn)在缺氧骨髓中產(chǎn)生的紅細(xì)胞是否會(huì)在發(fā)育過程中被編程，通過這種方式產(chǎn)生更多的 GLUT1，并在成熟進(jìn)入血液循環(huán)后維持較高的 GLUT1 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平。

他們連續(xù) 3 天用生物素標(biāo)記小鼠體內(nèi)所有已存在的紅細(xì)胞，然后將小鼠轉(zhuǎn)移到低氧環(huán)境中。從那時(shí)起，研究人員不再進(jìn)行額外的生物素標(biāo)記，也就是說，骨髓中新生成的紅細(xì)胞將呈現(xiàn)未被標(biāo)記的狀態(tài)。

4 周后，研究人員將新舊紅細(xì)胞分離，并測(cè)量了它們的 GLUT1 水平。有趣的是，只有新合成的紅細(xì)胞表現(xiàn)出 GLUT1 上調(diào)，而老紅細(xì)胞則完全沒有變化。這表明，紅細(xì)胞成熟并進(jìn)入血液循環(huán)后，會(huì)保留其與生俱來的葡萄糖攝取能力，但缺氧會(huì)重編程骨髓，使其產(chǎn)生一批新的、對(duì)葡萄糖需求更高的紅細(xì)胞。

至此，研究人員已了解到葡萄糖如何更快地進(jìn)入缺氧紅細(xì)胞，但還不清楚它在紅細(xì)胞內(nèi)部會(huì)發(fā)生什么變化。為了尋找問題的答案，他們給小鼠注射了標(biāo)記的葡萄糖，并追蹤了其在紅細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化過程。

他們發(fā)現(xiàn)，缺氧紅細(xì)胞代謝葡萄糖的速度比正常紅細(xì)胞快得多，幾分鐘內(nèi)就能將其轉(zhuǎn)化為 2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG），這是調(diào)節(jié)血紅蛋白釋放氧氣能力的關(guān)鍵分子。而這正是人體在高海拔地區(qū)所需要的，即缺氧時(shí)組織需要更多的氧氣。

（來源：Cell Metabolism）

為了解這一現(xiàn)象的分子機(jī)制，該團(tuán)隊(duì)與科羅拉多大學(xué)安杰洛·達(dá)歷山德羅（Angelo D'Alessandro）教授和馬里蘭大學(xué)艾倫·多克特（Allan Doctor）教授合作，這兩位都是紅細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的專家。

他們發(fā)現(xiàn)，在正常氧氣條件下，包括 GAPDH 在內(nèi)的關(guān)鍵糖酵解酶會(huì)與蛋白質(zhì) Band 3 結(jié)合，從而被隔離在紅細(xì)胞膜上，抑制糖酵解。但當(dāng)氧氣水平下降時(shí)，血紅蛋白會(huì)釋放氧氣并改變形狀。脫氧血紅蛋白可以與 Band 3 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)，釋放糖酵解酶，使其能夠合成更多的 2,3-DPG。

該機(jī)制將葡萄糖的消耗與氧氣的運(yùn)輸巧妙結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了“一舉兩得”的生理效應(yīng)。研究人員利用交聯(lián)蛋白質(zhì)組學(xué)、STED 顯微鏡和鄰近連接分析，在小鼠和人紅細(xì)胞中證實(shí)了這一機(jī)制。

（來源：格拉德斯通研究所）

為模擬低氧空氣的效果，研究人員用賈因團(tuán)隊(duì)近期研發(fā)的藥物 HypoxyStat 進(jìn)行測(cè)試。簡(jiǎn)單來理解這種藥物的作用機(jī)制：通過讓血紅蛋白與氧氣更緊密地結(jié)合，來阻止氧氣到達(dá)組織。

結(jié)果顯示，該藥物顯著改善高血糖表型（包括 1 型和 2 型糖尿病），甚至比現(xiàn)有藥物效果更佳。這種結(jié)果為未來開發(fā)不依賴傳統(tǒng)胰島素或降糖藥的全新療法，開辟了想象空間。

圖丨相關(guān)論文（來源：Cell Metabolism）

“它為我們提供了一種從根本上不同的糖尿病治療思路——在血糖降低時(shí)調(diào)動(dòng)紅細(xì)胞發(fā)揮作用。”賈因說道。

當(dāng)然，紅細(xì)胞輸注并不是一種治療糖尿病的理想長(zhǎng)期療法。但這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)指明了一些潛在的研究方向，例如改造紅細(xì)胞使其對(duì)葡萄糖更具親和力，或通過調(diào)控紅細(xì)胞周轉(zhuǎn)率來增加紅細(xì)胞數(shù)量，使其更年輕、代謝更活躍。

研究團(tuán)隊(duì)還指出，這些發(fā)現(xiàn)可能不僅局限于糖尿病，未來也有望應(yīng)用在運(yùn)動(dòng)生理學(xué)或創(chuàng)傷后病理性缺氧。盡管這是一個(gè)好的開端，但不容忽視的是，仍有許多重要問題需要進(jìn)一步深入研究。未來他們將繼續(xù)探索整個(gè)身體如何適應(yīng)氧氣變化，并利用該機(jī)制探索治療相關(guān)疾病的可能性。

參考資料：

1.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.019

2.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.02.007

3.https://gladstone.org/news/red-blood-cells-soak-sugar-high-altitude-protecting-against-diabetes

4.https://arcinstitute.org/news/red-blood-cells-glucose-altitude

運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍

本文是專業(yè)學(xué)術(shù)論文解讀，不做醫(yī)療建議。