一文盡覽丨非小細胞肺癌50年進展歷程

在過去的50年里，胸部腫瘤學經歷了巨大的發展。我們從一個對肺癌生物學理解有限、篩查無明確益處、治療獲益甚微的時代，進入了一個分子分型、低劑量CT篩查帶來生存獲益、治療選擇穩步擴充的時代。伴隨這些進展的是支持性治療和臨終關懷領域的實質性改進。隨著肺癌診療不斷取得進展，尤其對于那些剛進入該領域的初學者，深刻理解現有診療體系的發展歷程至關重要。為此，國際肺癌研究協會（IASLC）通信委員會全面總結了在過去半個世紀中肺癌防治關鍵問題的解決路徑：從預防到分期、篩查、診斷、治療和支持性護理。本文將各要點進行整理分享。

近50年來非小細胞肺癌關鍵進展時間線

01

預 防

絕大多數肺癌的主要原因是吸煙。除肺癌外，流行病學顯示吸煙是可預防的癌癥和非癌癥死亡（包括心血管和肺部疾病）的主要原因。盡管美國衛生局局長1964年發表聲明，但吸煙仍然廣泛存在，全球有12.5億使用者。

1.戒煙的效果如何？

咨詢和藥物療法已證明對戒煙有效。即使簡短建議也能顯著推進戒煙，基于電話的干預提供進一步益處。尼古丁替代療法也顯著改善了戒斷率。一項對48,832名參與者的回顧證實，安非他酮比安慰劑提高了戒煙率。EAGLES試驗發現，伐尼克蘭在戒煙方面比安慰劑、尼古丁貼片和安非他酮更有效，且未增加神經精神風險。

2.還有其他導致肺癌的環境或風險因素嗎？

氡是一種天然存在的放射性氣體，積聚在含鈾巖石地區的家庭中。美國、歐盟和其他監管機構已發布關于減少氡暴露的指南。來自英國的新數據表明，空氣污染物，特別是環境顆粒物（PM2.5），與從不吸煙者和發展為EGFR突變NSCLC的患者的發病機制有關。家族史是一個風險因素，已納入基于煙草暴露的傳統肺癌篩查和從不吸煙者的篩查資格標準。家族性T790M已在EGFR突變NSCLC患者的一個亞組中被描述，但未在胚系檢測和風險評估中廣泛采用。石棉是肺癌的另一個主要環境風險因素，包括胸膜間皮瘤，其使用現已在美國和歐盟被禁止。然而，它在其他地區包括俄羅斯、中國和非洲仍廣泛使用。

02

篩 查

肺癌患者總生存期（OS）差的部分原因是三分之二的患者最初診斷時已處于晚期。

1.篩查是降低肺癌死亡率的有效方法嗎？

基于兩項里程碑試驗——國家肺癌篩查試驗（NLST）和荷蘭-比利時肺癌篩查試驗（NELSON），低劑量CT肺癌篩查對肺癌高風險個體已證明有明確的肺癌特異性死亡率益處；然而，僅在NLST中發現全因死亡率益處。德國肺癌篩查干預試驗（LUSI）和其他試驗證明了篩查在額外人群中的價值。美國預防服務工作組和其他組織的肺癌篩查建議基于這些前瞻性試驗，例如使用30包年吸煙暴露、年齡55至74歲、戒煙時間少于15年作為NLST中的篩查資格標準。

2.適當的篩查資格標準是什么？

現行肺癌篩查準入標準雖旨在識別最高風險人群并證實可降低死亡率，但尚未實現最大化人群獲益的目標。多項評估表明，美國預防醫學工作組（USPSTF）2013版標準持續存在性別和種族差異問題。2021年更新標準將范圍擴大至吸煙暴露低至20包年且年齡≥50歲的人群。這次更新部分解決但未完全消除種族和性別差異。學界還提出其他改進，如取消戒煙年限要求或用吸煙暴露年數替代包年。最佳篩查標準可能最好根據個體風險因素或特定高危人群進行定制。風險預測模型如PLCOm2012和Liverpool Lung Check評分在識別肺癌高危人群時具有優異的敏感性和特異性，但臨床實踐中尚未普及應用。此類模型的預測能力有望通過基于血漿DNA甲基化組、代謝變化或深度學習工具的生物標志物進一步提升。當前模型可能在某些高危人群中效果不佳，且肺癌風險因素尚未完全闡明。值得注意的是，在部分亞洲人群中，篩查已證明在從未吸煙者中具有潛在益處。

3.對偶然檢測到的肺結節的適當評估是什么？

許多肺結節是通過非正式肺癌篩查項目的影像檢查發現的。對偶發性肺結節（IPN）進行系統性識別和指南規范化管理，有助于早期肺癌檢出。部分IPN管理項目的表現甚至優于基于風險的篩查項目，其肺癌檢出量可達后者的五倍。這類肺結節識別與管理的替代方案可對現有肺癌篩查項目形成有效補充：既能發現不符合當前篩查標準但可能從干預中獲益的個體，也能識別出符合條件但尚未獲得篩查機會的人群。

4.如何改善篩查的可及性？

在美國，符合篩查條件的人群中，實際篩查率報告顯示僅為1%-16%，但在以社區為基礎的篩查項目（如英國推行的項目）中，可高達30%。為提高篩查實施率，IASLC理事會于2011年成立了CT篩查工作組，為肺癌篩查提供健康政策信息。美國癌癥協會國家肺癌圓桌會議及其他組織持續致力于提升肺癌篩查的可及性和參與度，探究影響肺癌篩查依從性的驅動因素，并評估以患者為中心的生活質量結局。

03

分 期

1.肺癌分期是何時以及如何開始的？

1968年，肺癌被納入TNM分期系統，以規范疾病解剖范圍的描述。在美國癌癥聯合委員會（AJCC）和國際抗癌聯盟（UICC）就后續所有分期系統達成合作共識后，第二版肺癌分期系統于1973年推出。第二版至第六版分期主要基于美國兩家醫療機構提供的小型數據集。在第六版發布之前，各方同意由國際肺癌研究協會（IASLC）負責為未來修訂創建國際數據庫。因此，第六版改動甚少。隨后，IASLC分期和預后因素組為第七、第八和第九版肺癌分期系統提出建議，并獲AJCC和UICC批準。自第八版起，IASLC還承擔了間皮瘤和胸腺惡性腫瘤的分期制定工作。

IASLC分期匯總

2.從第六版到第九版IASLC NSCLC分期有哪些最新變化？

通過對更大型IASLC數據庫的分析發現，腫瘤大小的漸進性變化對預后具有重要價值，最終將其整合到所有T分期中；還創建了多個M分期亞型（表1）。

N分期的演變較慢：從第一版的N0（無受累）、N1（任何胸腔內淋巴結受累）和NX（未知），到1973年第二版新增N2（任何縱隔淋巴結受累），再到1987年第四版引入N3（對側縱隔、鎖骨上以及斜角肌淋巴結受累）。隨后，N分期直至第九版才被修訂。不過，美國胸科學會和日本淋巴結圖譜已統一為IASLC圖譜，并在第七版期間提出了淋巴結分區概念。從第八版到第九版，N2被細分為N2a（單站同側）和N2b（多站同側縱隔淋巴結），M1疾病被細分為M1c1（單器官遠處轉移）和M1c2（多器官遠處轉移）。該分期系統被推薦用于NSCLC、SCLC和肺類癌腫瘤的分期。

3.用于臨床分期的診斷工具如何隨時間演變？

分期受益于CT、磁共振成像（MRI）和正電子發射斷層掃描（PET）的廣泛普及，這些已成為資源豐富社會中常規分期實踐的重要組成部分。侵入性縱隔淋巴結分期從舊式縱隔鏡術演變為支氣管內超聲（EBUS）和內鏡超聲。多項研究顯示EBUS不劣于縱隔鏡，具有更高的特異性、敏感性且并發癥發生率更低。其他侵入性縱隔淋巴結評估技術，如前縱隔切開術、視頻輔助縱隔淋巴結清掃術和經頸擴大縱隔淋巴結清掃術，提供了進入主動脈下和主動脈旁淋巴結站的途徑。第九版胸部惡性腫瘤TNM分期于2025年在全球生效，第十版的工作已開始。一個令人興奮的問題是如何將基因定義的亞組（如EGFR、ALK）和其他預后生物標志物整合到分期中。

4.NSCLC中淋巴結評估的最低標準是什么？

淋巴結清掃術的最低標準仍存爭議。ACOSOG Z0030研究表明，在腫瘤直徑<2 cm周圍型NSCLC患者中，且術中證實肺門和縱隔淋巴結陰性的患者，系統性淋巴結采樣與縱隔淋巴結清掃的預后相似。然而，多項觀察性研究明確顯示，病理淋巴結分期質量與患者生存率改善顯著相關。IASLC將病理淋巴結評估的充分性納入手術切除完整性的判定標準——切緣陰性但淋巴結清掃不充分的定義“R-不確定切除”，與更差生存相關。歐洲胸外科學會和美國癌癥委員會已著手制定淋巴結評估標準。美國癌癥委員會現推新的《操作標準5.8》，要求至少檢查1站肺門和3站縱隔淋巴結，按解剖名稱或編號記錄淋巴結站別，并進行同步病理報告。

04

診 斷

一、肺內科

肺病學的關鍵進展包括微創診斷工具（如EBUS和機器人支氣管鏡）以及用于氣道阻塞和惡性胸腔積液的治療手段。

1.微創技術如何改進診斷和分期？

胸部穿刺（TTNA）自1965年首次問世以來，其診斷準確率可達67-97%，但存在20%的氣胸風險和3%的出血風險，該技術目前僅適用于外周肺部病變，無法評估縱隔淋巴結。支氣管鏡檢查在1960年代引入，實現了氣道內可視化及活檢操作，但對外周結節的診斷率較低（14%-31%）。電磁導航支氣管鏡（EMN）可引導支氣管鏡定位外周結節，在NAVIGATE研究中診斷率達72%。近期隨機試驗如VERITAS研究顯示，EMN診斷率與CT引導的TTNA相當但并發癥更少。另外，一項最新隨機非劣效性試驗證明，對于10至30mm周圍肺結節患者，導航支氣管鏡的診斷準確性不劣于經胸針活檢。隨著機器人支氣管鏡平臺的發展，如Monarch（2018年FDA批準）、Ion（2019年）和Galaxy（2023年），其準確性和診斷率高達85%，并具實時成像。一項多中心研究發現機器人支氣管鏡診斷率與TTNA相當，但并發癥發生率顯著更低（4.4% vs 17%）。在活檢方法上，經支氣管冷凍活檢同樣可獲得相當的診斷率。最后，機器人或導航支氣管鏡與CT引導活檢的完成時間相似（80-130分鐘），但支氣管鏡允許對多個結節和淋巴結采樣及使用不同工具（針、冷凍探頭）。需要注意的是，使用錐形束CT或完成縱隔分期可能需要增加操作時間。

2.超聲支氣管鏡在NSCLC分期中的作用是什么？

縱隔鏡檢查長期以來一直是肺癌縱隔分期的金標準，但存在局限性，包括難以觸及深部肺門淋巴結。EBUS技術將超聲與支氣管鏡結合，既能顯示淋巴結又能進行活檢，顯著提升了后縱隔淋巴結的可及性。該技術于2004年（徑向探頭）和2005年（凸面探頭）獲得FDA批準，徹底革新了縱隔分期方法，診斷準確率高達90%。EBUS與縱隔鏡檢查具有高度一致性，可觸及前縱隔淋巴結包括N1-N3（超越傳統縱隔鏡），現已成為主要的縱隔分期工具。

3.肺介入在緩解肺癌癥狀中的作用是什么？

對于中央氣道阻塞，采用硬性或可彎曲支氣管鏡技術（如支架置入術）的治療性支氣管鏡操作技術成功率可達93%，并能改善呼吸困難癥狀與生活質量。最新指南建議將治療性支氣管鏡檢查作為惡性氣道阻塞的輔助治療手段。惡性胸腔積液引流可顯著緩解呼吸困難并提升運動耐量。其他肺部干預措施如超聲引導胸膜介入治療，可結合化學胸膜固定術或留置導管置入，具體方案需根據肺復張能力及患者意愿進行選擇。

二、病理學

肺癌的組織學分類在過去50年間經歷了重大演變。2011年國際肺癌研究協會（IASLC）/美國胸科學會（ATS）/歐洲呼吸學會（ERS）共同制定的多學科國際肺腺癌分類標準，已成為當前分類體系的基石。肺癌病理分類方面的突破性進展主要體現在：對不同組織學亞型的認知深化、驅動癌基因改變的識別、PD-L1表達水平用于指導免疫治療和新輔助治療后切除標本的評估。

非小細胞肺癌病理分類里程碑研究

1.肺癌組織學亞型應如何分類和分級？

WHO系列肺腫瘤分類專著定義了組織學亞型并根據生物學認識完善了分類體系，最新版本強調整合分子檢測以促進個性化治療。這種肺腺癌的分類是首次通過涉及病理學家、放射科醫生、內科腫瘤學家和胸外科醫生的多學科方法建立的。現行分類摒棄了“支氣管肺泡癌”（BAC）這一術語，轉而采用原位腺癌（AIS）和和微浸潤性腺癌（MIA）等術語，同時根據主要病理模式對腺癌分類進行了修訂。IASLC提出的浸潤性非黏液性肺腺癌分級系統被納入WHO分類。新版分類中根據主要亞型及高于20%的高級別成分［包括實性、微乳頭、篩狀或復雜腺體成分（融合腺體及促結締組織增生性間質內浸潤的單個細胞）］將腺癌分為3組，通過此三級分層系統，其預后預測價值不但優于主要組織學亞型的分級系統，并且較納入核分裂、核分級、細胞學分級、氣腔播散和壞死的訓練模型更優。

2.我們何時以及如何識別和分類NSCLC中的驅動突變？

2004年，三個獨立研究團隊同時在非小細胞肺癌（NSCLC）患者亞群中發現并報道了EGFR酪氨酸激酶（TK）結構域的特定突變，這些突變被證實與EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的臨床療效相關。最新研究還提出了基于結構的分子分類體系，將EGFR突變劃分為敏感突變、外顯子20插入突變以及PACC等罕見突變類型。

2007年，日本研究團隊首次在肺癌中發現了具有轉化活性的EML4-ALK基因融合，從而導致ALK激酶的異常表達，這一發現迅速轉化為臨床應用，短短幾年內促成了首個獲批藥物克唑替尼的問世。

非小細胞肺癌生物標志物發現里程碑研究

3.PD-L1免疫組化能否標準化？在PD-1/PD-L1通路抑制劑的研發過程中，不同機構開發了多種PD-L1抗體克隆和免疫組化（IHC）檢測方法。由于抗體和檢測平臺的差異，這些檢測結果的可比性及診斷應用價值一度引發爭議。Blueprint項目評估了多種PD-L1免疫組化檢測方法在商業應用與臨床試驗中的一致性，研究證實22C3、28-8和SP263三種檢測方法具有互換性，極大提升了這些檢測在非小細胞肺癌（NSCLC）PD-L1表達評估中的臨床應用可信度。4.新輔助治療后NSCLC切除標本病理評估的標準是什么？

在過去5年中，多項III期新輔助治療及圍手術期免疫化療試驗確立了該方案作為新的標準治療方案。病理學完全緩解或主要病理學緩解被視為總生存期的替代終點指標，但尚未得到充分驗證。為規范新輔助系統治療后的病理反應評估，學界已提出多種病理反應評估標準，例如IASLC病理反應標準及免疫相關病理反應標準（irPRC）。

05

治 療

一、放射腫瘤學

放射治療和影像學技術的進步推動了立體定向消融體部放療（SABR）等高精度技術的發展，使淋巴結陰性的小體積肺癌患者可在5天內完成根治性治療。與此同時，長程分割放療聯合化療及免疫治療，顯著提升了局部晚期NSCLC患者的生存率。

NSCLC放射腫瘤學關鍵臨床試驗

1.局部晚期NSCLC的同步放化療是否有最佳放射劑量？

20世紀70年代，美國放射治療協作組（RTOG）開展的III期臨床試驗（RTOG 7301）旨在確定最佳放療劑量方案。該研究將患者隨機分組，分別接受40Gy、50Gy或60Gy的常規分割放療（每日2Gy）或分段放療方案。結果顯示：雖然最高劑量組（60Gy）的局部控制率顯著更優（三組分別為52% vs. 62% vs. 73%，p=0.02），但中位生存期無顯著差異（10.6個月vs. 9.5個月 vs. 10.8個月）。分段放療方案的局部控制率和生存率均較差。隨后，CALGB 8433試驗證實，放化療聯合方案優于單純放療。在此基礎上，RTOG 9410試驗確立了同步放化療優于序貫放化療，其5年總生存（OS）率顯著提高（16% vs 10%，p=0.046）。

隨著放療技術的進步，劑量遞增方案的研究得以開展。多項II期試驗顯示，放療劑量提升至74Gy可帶來獲益。RTOG 0617作為III期隨機對照試驗，旨在探究74Gy劑量遞增方案能否改善總生存期，并設置西妥昔單抗（一種表皮生長因子靶向單克隆抗體）作為第二隨機化因素。結果顯示：無論是劑量遞增還是西妥昔單抗均未顯現生存獲益，但對照組2年總生存率達到58%，較RTOG 9410研究提升近20%。后續數據分析確立了以下關鍵發現：降低心臟照射劑量以及使用調強放療（IMRT）可改善生存結局，而單純劑量增加并無生存優勢。由此可見，放療技術、分期方法和支持治療的協同進步，共同促成了RTOG 9410與RTOG 0617研究結果的顯著差異。

2.放療和放化療應如何與免疫治療結合？

III期PACIFIC研究奠定了同步放化療聯合免疫鞏固治療在局部晚期不可切除NSCLC中的標準治療地位。該研究將700例患者隨機分配至單純放化療組或放化療后序貫PD-L1單抗度伐利尤單抗（durvalumab）治療組。度伐利尤單抗顯著延長總生存期，5年生存率達66.3% vs 55.6%（風險比0.68，p=0.0025）。

然而，我們對放療與免疫治療聯合時機的認識仍處于初級階段。PACIFIC-2研究顯示，同步放化療期間聯用免疫治療未能顯著改善無進展生存期（PFS）和OS，提示免疫治療與放療的時序搭配至關重要。此外，II期CM-73L試驗比較了伊匹木單抗聯合納武利尤單抗與納武利尤單抗單藥作為III期NSCLC放化療后的鞏固治療，結果顯示聯合治療未改善PFS或OS，且肺炎毒性風險增加。

3.立體定向消融放療（SABR）治愈早期肺癌的潛力如何？應如何實施？

立體定向消融放療（SBRT/SABR）技術源于20世紀90年代中期的顱內立體定向放療，與傳統放療不同，其可向腫瘤靶區遞送極高劑量，且安全邊界僅為數毫米。CHISEL試驗直接對比SABR與常規分割放療（60Gy/30次）的療效，結果顯示相較于常規分割放療，SABR的局部控制率更優且毒性未增加，因此成為不可手術早期無淋巴結轉移肺癌患者的標準治療方案。SABR的治療風險隨腫瘤與縱隔距離縮短而增加。早期臨床試驗（如RTOG 0236）表明，對于外周病灶，SABR可實現>90%的局部控制率且毒性較低。隨后，RTOG 0813試驗將SABR的應用擴展至距支氣管樹2cm內的高風險腫瘤；研究證實，雖然支氣管1cm范圍內的超中央型腫瘤治療需謹慎，但采用60Gy/8次方案仍可安全實施。

二、外科學

在過去的50多年中，我們觀察到肺癌切除術式和技術的發展較為緩慢。

1.對于局限性NSCLC，肺葉切除術與全肺切除術效果相當嗎？

20世紀30至60年代，全肺切除術是早期肺癌的標準根治術式。直至一項雙中心平行隊列研究比較了兩者的療效，證實肺葉切除術與全肺切除術生存獲益相當，使肺葉切除術在20世紀60年代成為新標準。LCSG 802研究進一步顯示肺葉切除術局部復發率更低，鞏固了其標準地位。肺癌研究組(LCSG)完成了許多創新試驗，包括具有里程碑意義的LCSG 802，在早期CT時代，將術中確認診斷和陰性淋巴結的臨床I期nsclc患者隨機進行肺葉切除術或有限切除術。雖然該研究在生存率比較上統計效力不足（p=0.08），但證實肺葉切除術患者的局部復發率顯著降低，并鞏固了該手術作為標準治療的地位。

2.對于較小的I期癌癥，亞肺葉切除術能否與肺葉切除術一樣有效？

過去10年，兩項關鍵隨機試驗（JCOG0802和CALGB140503）證實，對于小體積I期肺癌（≤2cm），亞肺葉切除術的療效與肺葉切除術相當。亞肺葉切除術主要適用于外周型腫瘤，而非中央型腫瘤。

3.微創切除術在肺癌治療中有何作用？

20世紀90年代末，微創手術開始興起但缺乏標準化。CALGB胸外科委員會通過專家共識定義了該術式，并在CALGB140503試驗中證實了其安全性、有效性及可重復性。隨后，英國VIOLET隨機試驗證實，電視胸腔鏡（VATS）肺葉切除術與開胸手術療效相當，且在疼痛控制、生活質量和成本方面具有顯著短期優勢。

4.應如何對待III期NSCLC的多學科治療？

20世紀90年代的一項隨機試驗證實，新輔助化療聯合手術切除優于單純手術切除（針對N2+肺癌）。21世紀初，SWOG 9416試驗通過同步放化療聯合手術切除，驗證了該方案對肺上溝瘤的有效性。過去5年，多項研究進一步探索了新輔助化療聯合免疫治療在局限期和局部晚期NSCLC中的應用價值（參見免疫治療章節）。

三、化療

盡管靶向藥物和免疫治療發展迅速，但化療仍是NSCLC治療的重要組成部分。

NSCLC化療關鍵臨床試驗

1.化療能改善晚期NSCLC的預后嗎?

晚期肺癌化療始于20世紀60年代，初期使用烷化劑（如環磷酰胺）、蒽環類藥物、絲裂霉素C和抗代謝藥（如甲氨蝶呤）。早期研究發現，小細胞肺癌（SCLC）對化療敏感，而NSCLC反應較差，提示兩者生物學特性存在差異。 20世紀70年代中期，順鉑進入臨床并快速應用于NSCLC治療，隨后出現了順鉑聯合絲裂霉素C、依托泊苷等方案。至80年代末，順鉑單藥或聯合依托泊苷成為“標準”方案。但由于方案毒性及支持治療有限，化療是否優于最佳支持治療仍存爭議。

20世紀90年代初，紫杉類、吉西他濱、長春瑞濱等新機制藥物問世，且證實與鉑類具有協同作用。III期試驗比較了這些藥物與順鉑的聯合方案和單藥順鉑，結果顯示長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇聯合鉑類的療效更優。當時的核心臨床問題是：這些新藥及聯合方案是否存在優劣差異。ECOG 1594研究直接比較了順鉑+長春瑞濱、順鉑+吉西他濱、順鉑+多西他賽以及卡鉑+紫杉醇四種方案，顯示各組生存結局相似，但毒性特征各異。療效的不斷提升推動了對二線治療方案的探索，并最終促成多西他賽和培美曲塞在21世紀初獲批成為標準二線單藥治療方案。

2.組織學類型在化療活性和選擇中有何作用？

21世紀初，貝伐珠單抗和培美曲塞的研發促使人們重新重視鱗癌與非鱗癌在系統治療選擇中的差異。II期ECOG 4599研究顯示，貝伐珠單抗聯合卡鉑+紫杉醇可改善生存，但鱗癌患者嚴重出血風險增加。同時，另一項研究顯示，培美曲塞聯合順鉑在非鱗癌NSCLC中較吉西他濱聯合順鉑有適度但顯著的生存優勢，而在鱗癌中則療效較差。2010年代，多項試驗嘗試將化療與新型"靶向藥物"聯用，但均未獲成功。其他重要進展包括維持治療策略的III期研究，例如PARAMOUNT試驗證實，4周期鉑類+培美曲塞誘導治療后使用培美曲塞維持治療優于觀察，盡管獲益幅度有限。

3.輔助化療在已切除的NSCLC中有作用嗎？

局限期NSCLC根治性切除術后輔助化療的作用長期存在爭議。LACE薈萃分析匯總了幾項規模小、統計學功效不充分的試驗結果，顯示基于鉑類的四周期化療約有5%的總生存優勢。然而，直到2004年國際肺癌輔助試驗（IALT）才驗證了這一方法。

4.化療面臨哪些挑戰？

化療的局限性已得到充分認知：療效有限（單藥治療緩解率約15%-30%）且存在明確毒性反應（如惡心、骨髓抑制等）。當前化療方案的優化主要體現在抗體偶聯藥物（ADC）的研發，近期已有針對特定患者亞群的新藥獲批（如用于HER2突變NSCLC的德曲妥珠單抗）。此外，針對致癌基因驅動型NSCLC亞群，化療聯合靶向藥物的治療方案重新引發關注（如FLAURA-2試驗中，奧希替尼聯合化療用于EGFR突變NSCLC）。

四、抗血管生成藥物

抗血管生成藥物是一類通過抑制腫瘤血管生成，從而切斷腫瘤營養供應，達到抑制腫瘤生長和擴散目的的藥物。最早在1971年Judah Folkman教授就提出了抑制血管生成是治療腫瘤的一個策略。

1.抗血管生成藥物聯合化療能否改善結局？

在NSCLC二線治療中，REVEL試驗顯示，雷莫蘆單抗聯合多西他賽作為晚期NSCLC的二線治療，相比使用多西他賽單藥的治療方案，可顯著改善OS（10.5 vs 9.1個月；HR=0.86，95%CI：0.75-0.98）。但該治療方案存在較高出血風險、高血壓風險，以及動脈血栓形成、腸穿孔等罕見但嚴重的并發癥。

2.免疫治療與抗血管生成治療聯合的作用是什么？

近年來，抗血管生成藥物與免疫治療的聯合策略逐漸興起，包括雙特異性抗體等新型藥物。值得注意的是，多項試驗評估了多靶點酪氨酸激酶抑制劑（如卡博替尼、sitravatinib和侖伐替尼）聯合免疫檢查點抑制劑用于二線治療，均未顯示出OS獲益。

五、靶向治療

1.EGFR突變NSCLC

EGFR于1963年首次被發現，是一種跨膜酪氨酸激酶受體，通過激活下游信號通路來調控細胞增殖、分化和存活。EGFR異常改變包括突變、過表達和擴增。早期評估EGFR-TKIs的臨床研究在未經過篩選的NSCLC患者群體中進行，結果并不理想。

EGFR突變NSCLC關鍵臨床試驗

1.1 EGFR突變在EGFR TKI活性中的作用是什么？

2004年首次發現EGFR突變，在白種人中約占10-15%，亞洲人中約占40%。IPASS研究證實，EGFR-TKI吉非替尼在EGFR敏感突變NSCLC患者中獲益顯著，由此提出了肺癌個體化治療的概念。重要的是，無EGFR突變的患者使用吉非替尼療效不佳，證實了基因檢測對治療決策的重要性。同時，EGFR T790M突變被確認為獲得性耐藥機制，對耐藥機制的深入研究推動了三代EGFR-TKI的研發。III期FLAURA試驗證實，三代EGFR-TKI奧希替尼較吉非替尼和厄洛替尼可顯著改善患者的PFS和OS，使其成為一線標準治療方案。

1.2 EGFR TKI在局部和局部晚期EGFR突變NSCLC中的作用是什么？

靶向治療從晚期NSCLC逐漸延伸至在早期和局部晚期EGFR突變NSCLC。III期ADAURA試驗評估了奧希替尼作為輔助治療用于IB-IIIA期EGFR突變型NSCLC患者的療效，這些患者在手術切除后根據指征接受了標準輔助化療。該試驗顯示，為期3年的奧希替尼輔助治療可顯著延長患者的無病生存期（DFS）和總生存期（OS），并降低中樞神經系統（CNS）進展風險。對于不可切除的局部晚期患者，LAURA試驗評估了奧希替尼作為根治性放化療后鞏固治療的療效——持續給藥直至腫瘤進展，結果證實該方案可改善無進展生存期和總生存期。這些試驗代表了NSCLC根治性治療領域靶向治療的重大突破。

1.3 EGFR突變型NSCLC還有其他治療方法嗎?

針對耐藥通路的治療拓展以及更早干預耐藥仍是EGFR突變型NSCLC的研究重點。FLAURA-2研究顯示，一線奧希替尼聯合化療較奧希替尼單藥改善PFS；MARIPOSA研究顯示，埃萬妥單抗（MET/EGFR雙特異性抗體）聯合拉澤替尼（三代EGFR TKI）較奧希替尼單藥顯著改善PFS和OS，但毒性顯著增加。MARIPOSA-2研究顯示，一線奧希替尼治療后，埃萬妥單抗聯合化療較單純化療改善PFS。這些突破性進展為EGFR突變型NSCLC患者提供了新的治療選擇，但如何平衡療效與毒性（尤其是3級以上皮疹和間質性肺炎風險），以及確定最佳治療順序，仍是亟待解決的臨床難題。

1.4 EGFR外顯子20插入陽性NSCLC是否可靶向？用哪些藥物？

EGFR exon 20插入是第三常見的EGFR突變亞型，占EGFR突變NSCLC的4%-12%、目前已知的EGFR exon20ins亞型超過100種，其中90%以上發生在C螺旋后的環狀區域，其余位于C螺旋附近。這類EGFR突變型NSCLC對傳統EGFR-TKIs反應差，預后不良。基于III期PAPILLON試驗，埃萬妥單抗聯合化療是成為首個獲批用于EGFR exon20插入突變NSCLC一線治療的方案。

2.ALK、ROS、RET重排肺癌

2007年發現ALK基因重排，隨后用于檢測患者ALK重排的診斷方法——ALK熒光原位雜交（FISH）應運而生。

ALK/ROS1/RET陽性部分關鍵臨床試驗

2.1靶向ALK重排NSCLC的益處是什么？

在發現ALK基因易位后不久，轉移性ALK重排非小細胞肺癌（NSCLC）患者使用克唑替尼（一種靶向ALK、ROS1和MET的小分子酪氨酸激酶抑制劑）治療即觀察到顯著療效。目前已有多種ALK抑制劑研發成功并獲得監管批準。此外，包括ROS1和RET融合基因在內的眾多其他融合致癌驅動因子也已被確立為肺癌的治療靶點，并均有相應的基因匹配療法。

2.2我們能否改進第一代ALK/ROS1 TKI克唑替尼的療效？

PROFILE 1001是一項I期臨床試驗，該研究首次證實了克唑替尼作為ALK/ROS1雙靶點抑制劑在轉移性ALK陽性和ROS1重排肺癌患者中的臨床療效，但存在血腦屏障穿透性不佳及早期耐藥問題。新一代ALK/ROS1抑制劑療效更優，ALEX和ALTA-1L試驗證實阿來替尼、布格替尼療效優于克唑替尼。CROWN試驗證實第三代抑制劑洛拉替尼一線使用效果顯著，中位隨訪60.2個月時中位PFS仍未達到，5年PFS率達到60%。同樣，在轉移性、未接受TKI治療的ROS1重排NSCLC患者中，新一代ROS1抑制劑（瑞普替尼、他雷替尼）也顯示出更優療效。

此外，III期ALINA試驗證實，輔助阿來替尼較化療顯著改善了DFS，這標志著生物標志物驅動的治療策略已成功拓展至早期ALK陽性NSCLC。

2.3 RET重排NSCLC能否被靶向？

在選擇性RET抑制劑問世前，多激酶抑制劑（如卡博替尼、凡德他尼）是轉移性RET重排NSCLC的治療選擇，但其療效有限且毒性顯著。新型選擇性RET抑制劑塞普替尼和普拉替尼克服了這些挑戰。在全球I/II期ARROW和LIBRETTO-001試驗中，普拉替尼和塞普替尼在初治轉移性RET重排NSCLC中顯示出顯著療效，且耐受性優于多激酶抑制劑。LIBRETTO-431試驗進一步確立了塞普替尼作為一線治療的地位，其療效優于化療。目前，針對已切除的 ROS1 或 RET 重排 NSCLC 患者，尚無獲批的輔助靶向治療方案，而獲得性耐藥仍是主要障礙。學界日益認識到必須深入理解耐藥持久性細胞的生物學特性——這些構成微小殘留病灶的細胞群體，正是耐藥性演變的根源所在。

3.KRAS能否被靶向？

KRAS是首個在肺癌中發現的致癌驅動突變，曾被認為不可成藥。但臨床前研究發現，可通過結合KRAS G12C突變中的半胱氨酸殘基抑制KRAS，使其處于失活狀態。兩款首創藥物（sotorasib和adagrasib）已獲批用于治療晚期KRAS G12C陽性NSCLC的二線治療。CodeBreaK-200和KRYSTAL-12 III期試驗分別證實，這兩種藥物作為二線治療方案均較多西他賽顯示出適度優勢（如sotorasib vs 多西他賽的中位無進展生存期：5.6 vs 4.5個月，HR=0.66），目前正探索其一線應用。多項KRAS G12C靶向藥物單藥或聯合其他藥物的研究，以及泛RAS抑制劑的研發正在進行中。

4.我們能識別和靶向罕見的致癌突變嗎?

除上述可靶向的靶點外，還存在一系列其他分子改變—— 其中部分可被靶向，多數則暫不可靶向。過去50年間，人類對這些改變的檢測與干預能力已實現持續提升。值得注意的是，這些基因組 “餅圖” 中占比微小的部分，不僅表現出顯著的臨床與分子異質性，還可能對特定靶向治療產生應答。

部分突變（如HER2突變）更常見于無吸煙史的患者，這類患者對HER2靶向抗體偶聯藥物（ADC）有明確反應，其中就包括已獲批的德曲妥珠單抗。另有一些突變（如BRAF V600E突變、MET exon 14跳躍突變）在有或無吸煙史的患者中均可能出現，部分還可見于肺鱗癌，針對這些突變也已有各自對應的靶向藥物及聯合治療方案。

NTRK1-3和NRG1融合雖極為罕見，但并不局限于非小細胞肺癌（NSCLC），在多種腫瘤類型中均有發現。針對 NTRK 融合陽性腫瘤，拉羅替尼、恩曲替尼和瑞波替尼已獲批用于跨瘤種治療；而針對NRG1融合陽性的NSCLC或胰腺癌，zenocutuzumab的相關適應證已獲FDA批準。對這些分子改變的深入關注，正揭示出NSCLC個體化治療的未來方向 —— 患者群體將被進一步細分為更小的分子亞型，從而實現更精準的治療。

罕見靶點關鍵臨床試驗

六、免疫治療

由于免疫檢查點抑制劑(ICI)在所有階段的非小細胞肺癌中的成功，在過去的15年中，非小細胞肺癌患者的治療前景發生了巨大的變化。

1.抗pd -1最初是如何被發現對晚期非小細胞肺癌有效的?

2012年，一項I期研究評估了首個抗PD-1單抗納武利尤單抗在多種癌癥中的療效，結果顯示NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）達18%，這一發現為抗PD(L)1抗體在NSCLC中的臨床研發奠定了基礎。隨后兩項里程碑式III期試驗證實，與多西他賽相比，單藥納武利尤單抗在二線治療中顯著改善鱗癌（CheckMate-017）和非鱗癌（CheckMate-057）NSCLC的OS、PFS和ORR。兩項試驗的5年匯總結果顯示，納武利尤單抗組5年生存率為13.4%，多西他賽組僅為2.6%。類似結果見于二線帕博利珠單抗（KEYNOTE-010）和阿替利珠單抗（POPLAR、OAK）的研究中。 在一線治療領域，III期KEYNOTE-024試驗結果顯示，在PD-L1腫瘤比例評分≥50%的NSCLC人群中，帕博利珠單抗顯著改善PFS、OS且不良事件更少，試驗因研究組獲益而提前終止。其他可用于一線單藥治療的免疫治療藥物包括基于III期EMPOWER-Lung01試驗結果獲批的西米普利單抗，以及基于IMpower-110試驗數據獲批的阿替利珠單抗。

2.化療和免疫治療能否聯合使用？抗PD-1和CTLA-4聯合的作用是什么？

在黑色素瘤早期試驗中，抗PD-1與抗CTLA-4單抗的聯合顯示出深度且持久的緩解，研究者希望在NSCLC中重現這一結果。CheckMate-227試驗證實，伊匹木單抗+納武利尤單抗在初治晚期NSCLC中改善PFS和OS，為晚期NSCLC提供了“無化療”選擇。在此基礎上，CheckMate-9LA試驗探索了在伊匹木單抗+納武利尤單抗基礎上加用2周期鉑類雙藥化療后繼續采用免疫聯合方案的療效。該方案被認為可結合化療的“新抗原釋放”效應與免疫聯合的持久應答優勢，結果顯示其較化療顯著改善PFS和OS，成為晚期NSCLC一線治療方案，無論PD-L1狀態如何。

度伐利尤單抗（抗PD-L1單抗）聯合tremelimumab（抗CTLA4單抗）的方案也得到了廣泛研究。POSEIDON試驗顯示該聯合方案顯示出PFS和OS獲益，尤其在 PD-L1<1% 的腫瘤中優勢明顯，目前已在多個國家獲批應用。

帕博利珠單抗聯合化療方案通過一系列研究的深入探索，確立了其在轉移性NSCLC一線治療中的核心地位，針對非鱗癌的KEYNOTE-021試驗、KEYNOTE-189試驗，以及針對鱗癌的KEYNOTE-407試驗均顯示：無論PD-L1狀態如何，免疫聯合化療的PFS和OS均顯著優于單純化療。

3.免疫治療能否在確定性治療后帶來長期獲益？

PACIFIC試驗確立了免疫治療在局部晚期NSCLC放化療后的鞏固治療地位。針對可手術NSCLC的輔助免疫治療，IMpower010和KEYNOTE-091/PEARLS兩項關鍵III期研究得出了重要發現：在IMpower010試驗中，PD-L1表達≥1%的II-IIIA期術后患者接受阿替利珠單抗輔助治療顯示出無病生存期（DFS）獲益，其中PD-L1高表達（≥50%）人群還觀察到總生存期（OS）改善；而PEARLS試驗則意外發現，傳統上對PD-(L)1單藥療效不佳的PD-L1陰性（<1%）和EGFR突變陽性患者同樣獲益，這一突破性結果使得帕博利珠單抗在多個國家獲批用于術后輔助治療（不限PD-L1狀態）。

4.圍手術期化療免疫治療是可切除NSCLC的新標準治療嗎？

新輔助免疫治療時代的開啟源于兩項研究者發起的開創性臨床試驗。美國開展的首項研究發現，2個周期的新輔助納武利尤單抗治療可實現38%的主要病理緩解率（MPR）。隨后西班牙NADIM試驗顯示，在46例III期可切除NSCLC患者中，接受3周期卡鉑+紫杉醇+納武利尤單抗新輔助治療后，66%達到病理完全緩解（pCR）。這兩項研究的5年隨訪數據證實，接受新輔助免疫治療獲得pCR的患者5年生存率超過90%。這些發現直接推動了首個新輔助免疫化療III期試驗CheckMate816的開展。該研究納入386例患者，結果顯示3周期納武利尤單抗聯合化療較單純化療顯著提高pCR率（25% vs 2.2%）和無事件生存期（EFS），由此獲得FDA首個NSCLC新輔助免疫化療方案批準。在此基礎上，III期KEYNOTE-671試驗評估了圍手術期治療方案（4周期新輔助帕博利珠單抗/化療+1年輔助帕博利珠單抗），相比單純化療組顯示出顯著的總生存獲益（HR=0.70，p=0.005）。目前多項評估圍手術期免疫化療的III期試驗均報告了類似的EFS改善。

免疫治療關鍵臨床試驗

5.我們能否識別最可能從免疫治療中獲益的患者？

目前，PD-L1表達是唯一經臨床驗證、用于指導NSCLC患者ICI治療選擇的生物標志物。同時，腫瘤突變負荷（TMB）也被探索作為ICI反應的潛在生物標志物。帕博利珠單抗獲FDA和EMA批準用于高TMB腫瘤，無論腫瘤類型。此外，新興數據識別了免疫治療反應的陰性預測因子。STK11和KEAP1腫瘤抑制基因與抗PD-L1 ICI耐藥相關。攜帶STK11/KEAP1改變的腫瘤可能更適合PD-(L)1、CTLA4與化療的聯合方案，該方案可抵消這些改變相關的ICI反應受損。

06

姑息治療

在胸部腫瘤學中，姑息治療的進展側重于在任何階段為癌癥患者保留和提高生活質量，解決身體癥狀和情感健康。

1.姑息治療如何演變？

20世紀70-80年代，肺癌癥狀管理的重要性得到廣泛認可，世界衛生組織（WHO）制定了標準化疼痛管理指南。90年代至21世紀初，姑息治療與腫瘤學的整合成為焦點，強調整體護理。2010年代一項具有變革意義的III期試驗顯示，轉移性NSCLC患者接受早期姑息治療后，生活質量和情緒顯著改善，平均生存期延長2.7個月。

2.姑息治療在胸部腫瘤學中的當前作用是什么？

目前采用多學科方法管理癌癥及其治療導致的癥狀，如呼吸困難、咳嗽、疼痛、疲勞、厭食、體重減輕等，涵蓋藥物干預、非藥物策略和必要的手術治療。現代姑息治療進一步通過腫瘤學家、姑息治療專家、心理健康專業人員和精神關懷人員的協同合作，針對性解決肺癌帶來的心理與情感負擔，提供包括咨詢、支持及治療在內的全方位照護。

07

結論與未來方向

50 年來， NSCLC 相關分子生物學機制探索和臨床診療發展均已取得巨大進步，展望未來，后續 NSCLC 診療的發展方向包括：進一步探索潛在的生物標志物，利用循環腫瘤 DNA （ ctDNA ）等動態生物標志物檢測評估患者預后并指導臨床診療；研發新型免疫療法和其他新型抗腫瘤創新藥物（如雙特異性抗體、 T 細胞銜接器、嵌合抗原受體 T 細胞 [CAR-T] 療法、 ADC 和放射性核素藥物）；此外，隨著醫學技術發展，局部遞送新型療法和局部消融技術也將成為潛在治療手段。盡管人工智能（ AI ）在篩查研究評估中的應用尚處于初級階段，鑒于影響現有藥物活性等數據日益增多， AI 和其他算法技術在優化治療方案中的作用將日益凸顯。

參考文獻：
Naidoo J, Niroula A, Uprety D, et al. 50 Years of Progress in NSCLC: A New Fellow's Guide in the Clinic. J Thorac Oncol. 2025 Oct;20(10):1392-1422.

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