多靶點(diǎn)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激改善帕金森病患者的步態(tài)凍結(jié)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

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本周解讀： Multi-Target Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Improves Freezing of Gait in Parkinson's Disease: A Randomized Controlled Trial 多靶點(diǎn)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激改善帕金森病患者的步態(tài)凍結(jié)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) Zhang Z, Liu D, Song W, et al. CNS Neurosci Ther. 2025 Aug;31(8):e70582.

背景與目的

步態(tài)凍結(jié)（FOG）是帕金森病（PD）中致殘性極高的癥狀，表現(xiàn)為起步、轉(zhuǎn)身或狹窄空間時(shí)雙腳突然“粘地”，增加跌倒與臥床。近十年研究提示，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）作用于運(yùn)動(dòng)皮層（M1）或輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（SMA）可短暫改善步態(tài)，但單靶點(diǎn)存在療效有限、維持時(shí)間短的不足。據(jù)此，徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)提出“雙靶點(diǎn)協(xié)同刺激”的神經(jīng)調(diào)控方案：同時(shí)興奮M1（負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)執(zhí)行）與SMA（負(fù)責(zé)步態(tài)啟動(dòng)與姿勢(shì)調(diào)整）可更持久、全面地緩解FOG，并改善伴隨的情緒障礙。因此，本研究旨在評(píng)估多靶點(diǎn)rTMS治療對(duì)PD患者FOG的療效。

研究方案

這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、假刺激對(duì)照試驗(yàn)，納入84例45~80歲的符合國際帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)（MDS）PD診斷標(biāo)準(zhǔn)、FOG問卷（FOG-Q）≥3分的PD-FOG患者，隨機(jī)分為四組，分別接受雙靶點(diǎn)聯(lián)合刺激（M1+SMA，多靶點(diǎn)組）、M1單靶點(diǎn)（M1組）、SMA單靶點(diǎn)（SMA組）和假刺激治療（對(duì)照組），每組21例。干預(yù)方案為接受10Hz、100%靜息運(yùn)動(dòng)閾值、1200脈沖/側(cè)，每日1次、連續(xù)10天；假刺激線圈旋轉(zhuǎn)90°保留聽覺觸感。在基線（T0）、治療結(jié)束（T1）、治療完成后30天（T2）時(shí)進(jìn)行訪視。主要終點(diǎn)為FOG-Q評(píng)分；次要終點(diǎn)包括統(tǒng)一帕金森病綜合評(píng)定量表（UPDRS）-III（運(yùn)動(dòng)評(píng)分）、起立-行走計(jì)時(shí)測(cè)試（TUG）、站立-180°轉(zhuǎn)彎測(cè)試（SS-180°），以及漢密爾頓抑郁量表-24項(xiàng)（HAMD-24）、漢密爾頓焦慮量表-14項(xiàng)（HAMA-14）、簡易精神量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）。患者需全程接受藥物治療，以維持“開期”狀態(tài)穩(wěn)定，防止癥狀波動(dòng)影響治療結(jié)果。本研究在中國臨床試驗(yàn)平臺(tái)注冊(cè)（ChiCTR2400091434）。

研究結(jié)果

對(duì)于FOG-G評(píng)分，相比T0，雙靶點(diǎn)組和M1組在T1和T2時(shí)均出現(xiàn)顯著改善（p<0.05）。SMA組在T1時(shí)呈下降趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，T2時(shí)達(dá)到顯著改善（p<0.05）。多靶點(diǎn)組的FOG癥狀緩解程度明顯高于M1組和SMA組（p=0.000）。對(duì)照組較基線無變化（見圖）。對(duì)于其他步態(tài)指標(biāo)，在T1和T2時(shí)多靶點(diǎn)組的TUG和SS-180均較T0顯著改善，M1組的TUG和SS-180轉(zhuǎn)彎時(shí)間與步數(shù)顯著減少，SMA組僅TUG顯著改善。

運(yùn)動(dòng)癥狀與FOG-Q結(jié)果一致，多靶點(diǎn)組、M1組和SMA組的UPDRS-III評(píng)分在T1和T2均較T0有顯著改善，也較對(duì)照組有顯著改善，其中多靶點(diǎn)組的UPDRS-III評(píng)分改善幅度最高。

相比T0，多靶點(diǎn)組、M1組和SMA組在T1和T2時(shí)的抑郁、焦慮評(píng)分均顯著改善。Spearman相關(guān)性分析顯示，F(xiàn)OG-Q評(píng)分較基線變化值與HAMD/HAMA較基線變化值呈中等強(qiáng)度的正相關(guān)（r=0.48–0.75），提示步態(tài)與情緒障礙是同步獲益的，而對(duì)照組的焦慮與抑郁評(píng)分無明顯變化。各組的MMSE和MoCA評(píng)分均無顯著變化，提示方案對(duì)認(rèn)知功能無明顯影響。

安全性分析顯示，僅有5例患者報(bào)告輕微的頭痛、頭暈或耳鳴，且休息后可自行緩解，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

局限性

本研究存在幾個(gè)潛在局限性。首先，刺激目標(biāo)定位依賴傳統(tǒng)方法，或可通過結(jié)合神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)來提高精度。其次，根據(jù)多巴胺反應(yīng)性可將PD-FOG患者分為3種亞型，多巴胺反應(yīng)性FOG、多巴胺誘導(dǎo)性FOG和多巴胺抵抗性FOG，應(yīng)當(dāng)在基線時(shí)通過左旋多巴激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行分類，以實(shí)現(xiàn)不同患者的個(gè)性化治療。最后，考慮到“關(guān)”期患者無法耐受長時(shí)間治療，因此該治療方案均在“開”期進(jìn)行，因此反映了rTMS對(duì)藥物治療的依賴性，無法完全區(qū)隔是rTMS單獨(dú)療效還是與藥物治療的疊加效應(yīng)，準(zhǔn)確隔離療效仍存在較大臨床挑戰(zhàn)。

圖 FOG-Q評(píng)分變化趨勢(shì)與比較

結(jié)論：10天雙側(cè)M1和SMA聯(lián)合高頻rTMS可顯著減輕帕金森病步態(tài)凍結(jié)嚴(yán)重程度、提升整體運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，并同步緩解焦慮抑郁，療效至少持續(xù)1個(gè)月，優(yōu)于傳統(tǒng)單靶點(diǎn)刺激方案。且該方案安全可行。同時(shí)，為保證患者接受治療，應(yīng)通過藥物維持穩(wěn)定的“開”期狀態(tài)，提示多靶點(diǎn)重復(fù)rTMS可用于應(yīng)對(duì)藥物“開”期的FOG緩解不足問題。rTMS是無創(chuàng)、可重復(fù)、個(gè)體化神經(jīng)調(diào)控術(shù)，有利于臨床推廣使用，未來需擴(kuò)大樣本、延長隨訪，并引入影像導(dǎo)航與多巴胺反應(yīng)亞型分層，以進(jìn)一步鎖定最佳獲益人群并探索認(rèn)知提升的閾值參數(shù)。

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