新機(jī)制藥物，血洗百億美金適應(yīng)癥

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聚焦高成長公司，100000+投資菁英共同關(guān)注

2026年2月25日，葛蘭素史克（GSK）宣布以9.5億美元現(xiàn)金收購加拿大生物技術(shù)公司35Pharma的全部股權(quán)，獲得其核心管線項(xiàng)目HS235——一款潛在的同類最佳肺動(dòng)脈高壓（PAH）治療藥物。默沙東沖鋒該領(lǐng)域并大獲成功后，其它MNC也按捺不住了。

據(jù)預(yù)測(cè)，到2032年，全球肺高壓治療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到180億美元，其中基于"Activin信號(hào)通路抑制劑"的療法預(yù)計(jì)將占據(jù)約50%的市場(chǎng)份額。而Sotatercept的銷售峰值已經(jīng)被拍到了50-60億刀。

但是，有的管線正繁華，有的管線已蒼涼，也就是在前兩天，Gossamer Bio宣布其肺動(dòng)脈高壓藥物Seralutinib三期臨床失敗。在去年Keros Therapeutics的KER-012二期臨床也終止。

肺動(dòng)脈高壓是個(gè)很典型的創(chuàng)新藥疾病，典就典在高風(fēng)險(xiǎn)高收益，典就典在勝者全部帶走，敗者一無所有。

01

肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制與現(xiàn)有治療格局

我們先從肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制開始。肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）是一種以肺動(dòng)脈血壓進(jìn)行性升高為特征的罕見疾病，其核心病理改變包括肺血管收縮功能失調(diào)、血管重塑以及血栓形成。這些改變導(dǎo)致肺血管阻力進(jìn)行性增加，右心負(fù)荷加重，最終發(fā)展為右心衰竭和死亡。

從分子機(jī)制層面看，PAH的發(fā)生涉及多條信號(hào)通路的紊亂：

首先，一氧化氮（NO）通路功能受損。NO由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，通過激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），進(jìn)而使血管平滑肌舒張。PAH患者體內(nèi)NO生物利用度下降，導(dǎo)致血管收縮和細(xì)胞增殖。

其次，前列環(huán)素（PGI2）通路受損。前列環(huán)素是強(qiáng)效血管擴(kuò)張劑，通過激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷（cAMP）發(fā)揮作用。PAH患者肺血管中前列環(huán)素受體和合成酶表達(dá)降低，前列環(huán)素產(chǎn)生減少。

第三，內(nèi)皮素-1（ET-1）信號(hào)通路過度激活。ET-1是人體內(nèi)最強(qiáng)的血管收縮因子，通過與ETA和ETB受體結(jié)合介導(dǎo)血管收縮、平滑肌細(xì)胞增殖和纖維化。PAH患者肺部和循環(huán)中ET-1水平明顯升高。

（PAH三大通路示意圖）

此外，骨形成蛋白受體II型（BMPRII）信號(hào)通路異常是PAH的重要分子基礎(chǔ)。約70%的家族性PAH患者存在BMPRII基因突變，10-40%的特發(fā)性PAH患者也帶有該突變。BMPRII功能缺失導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞過度增殖和血管重塑。

診斷上，根據(jù)2022年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ESC/ERS）指南，肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)已更新，并強(qiáng)調(diào)通過右心導(dǎo)管檢查（RHC）進(jìn)行確診血流動(dòng)力學(xué)定義（需同時(shí)滿足以下三個(gè)條件）：

·平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）：靜息狀態(tài)下> 20 mmHg。

·肺動(dòng)脈楔壓（PAWP）：≤15 mmHg（用于排除左心疾病導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓）。

·肺血管阻力（PVR）：> 2 Wood Units。

此外，肺動(dòng)脈高壓還有一種分級(jí)方式為WHO分級(jí)，由1級(jí)到4級(jí)，代表由于輕度到重度，這種分級(jí)方式是依據(jù)患者患者日常活動(dòng)能力及病情嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)的，如我們常見的WHO II級(jí)：患者體力活動(dòng)輕度受限，休息時(shí)無不適，但進(jìn)行日常活動(dòng)（如爬樓梯、快走等）時(shí)會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、乏力、胸痛或暈厥等癥狀。

該疾病藥物的發(fā)展歷史其實(shí)并不算長，第一個(gè)獲批的藥物前列環(huán)素依列醇獲批于1995年。目前，美國FDA已批準(zhǔn)14種以上的肺動(dòng)脈高壓治療藥物，主要針對(duì)上述三大血管舒張通路。

前列環(huán)素通路藥物比較典型的是依前列醇（Epoprostenol，1995年獲批），以及后面的口服藥物司來帕格（Selexipag，2015年獲批）。這類藥物通過補(bǔ)充前列環(huán)素或激動(dòng)其受體，發(fā)揮血管擴(kuò)張作用。

有意思的是，第一個(gè)獲批的藥物Epoprostenol（商品名：Flolan）就是由GSK負(fù)責(zé)商業(yè)化的，當(dāng)然站在我們今天的角度該藥說不上多好，靜脈輸注，這在今天看來是最麻煩的給藥方式，但在當(dāng)時(shí)它確確實(shí)實(shí)徹底改善了肺動(dòng)脈高壓的治療格局，如今看NEJM上一項(xiàng)open label臨床，該藥與利尿劑等藥物相比，是真正有了療效的。12周時(shí)，依前列醇組的6分鐘步行距離中位數(shù)從基線的315米增加到362米，而常規(guī)治療組的步行距離則從270米下降到205米（組間比較p <0.002）。

依前列醇治療組中40%的患者功能分級(jí)得到改善，而對(duì)照組僅為3%。該藥物在前面些年是壟斷了這個(gè)市場(chǎng)的，但是2008年，仿制藥就進(jìn)來了。截至2008年，即使在顯著仿制藥滲透之前，美國年銷售額也已下滑至約8,000萬美元。再后來，前列環(huán)素也有了口服版本selexipag，該藥在2015年上市，2020年銷售額正式突破10億美元。flolan，至2025年，GSK正式宣布“老古董”Flolan正式宣布停產(chǎn)。

內(nèi)皮素受體拮抗劑最具代表性的是波生坦（Bosentan，雙重ETA/ETB拮抗劑，2001年獲批）、這類藥物阻斷ET-1與受體的結(jié)合，減少血管收縮。截至2013年，其全球銷售額為15.7億美元，2015年就是專利終點(diǎn)站了。

磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑包括：西地那非（Sildenafil，2005年獲批）這類藥物通過抑制cGMP降解，增強(qiáng)NO通路的血管擴(kuò)張效果。當(dāng)然，我們都知道西地那非的成名并不是在肺動(dòng)脈高壓上，它更為人熟知的是它的另一個(gè)名字和另一個(gè)適應(yīng)癥。該藥2008年銷售額達(dá)峰，為19-20億美元。

此外，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑利奧西呱（Riociguat，2013年獲批）通過直接激活sGC，不依賴NO即可產(chǎn)生cGMP，為治療提供了新選擇。2024年，強(qiáng)生的馬昔騰坦/他達(dá)拉非復(fù)方制劑Opsynvi獲批，標(biāo)志著聯(lián)合治療成為PAH治療的重要趨勢(shì)。

盡管這些藥物能夠改善患者的癥狀和生存率，但死亡率仍然較高。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)診斷的患者，三年生存率僅28%-55%。更為關(guān)鍵的是，現(xiàn)有治療主要針對(duì)血管舒張通路，屬于對(duì)癥治療，尚無能夠真正逆轉(zhuǎn)血管重塑的疾病修飾性治療。

02

Sotatercept：從機(jī)制到數(shù)據(jù)的全面勝利

2021年9月，默沙東宣布以115億美元的高價(jià)收購Acceleron Pharma，獲得其核心管線藥物Sotatercept。這是默沙東在心血管領(lǐng)域的重大布局，也是其在"后K藥時(shí)代"尋找新增長點(diǎn)的關(guān)鍵舉措。

Acceleron是一家專注于轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族蛋白開發(fā)的生物制藥公司。Sotatercept作為首創(chuàng)的Activin信號(hào)抑制劑（ASI），通過結(jié)合和捕獲TGF-β超家族配體（如Activin A、Activin B、GDF8、GDF11等），恢復(fù)BMPR-II信號(hào)通路的平衡，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)血管重塑的治療目的。

當(dāng)時(shí)市場(chǎng)對(duì)這筆高價(jià)收購存在爭(zhēng)議，核心問題在于：?jiǎn)我毁Y產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)敞口是否過大？然而，隨著2023年NEJM發(fā)表STELLAR試驗(yàn)結(jié)果，以及后續(xù)ZENITH研究的驚艷數(shù)據(jù)，默沙東的這一布局已充分驗(yàn)證了其戰(zhàn)略前瞻性。

2023年3月發(fā)表的STELLAR試驗(yàn)，是PAH領(lǐng)域近年來設(shè)計(jì)最嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行最嚴(yán)格的III期研究之一。這項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)在全球21個(gè)國家91個(gè)中心開展，共納入323例成人PAH患者。

值得注意的是，STELLAR試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)體現(xiàn)了極高的治療背景要求：所有患者必須接受至少90天的穩(wěn)定背景治療，且研究期間必須維持原有治療方案。這意味著Sotatercept的療效評(píng)估是在"疊加治療"（add-on therapy）的背景下進(jìn)行的，而非單藥治療。

基線數(shù)據(jù)上，患者病程長達(dá)8.8年，100%為WHO功能II級(jí)（48.6%）或III級(jí)（51.4%），處于疾病中晚期；患者正在接受的治療上：高達(dá)61.3%的患者正在接受三聯(lián)療法（內(nèi)皮素受體拮抗劑+PDE5抑制劑+前列環(huán)素類藥物），39.9%正在接受靜脈或皮下前列腺素輸注治療（包括依前列醇或曲前列環(huán)素）。這一背景治療強(qiáng)度在PAH III期試驗(yàn)中堪稱最高之一。

在細(xì)一點(diǎn)看，血流動(dòng)力學(xué)上，基線平均肺血管阻力（PVR）達(dá)763.7 dyn·sec·cm??（約9.5 Wood單位），平均肺動(dòng)脈壓52.6 mm Hg，平均6分鐘步行距離（6MWD）僅401.1米，NT-proBNP平均水平1121.1 pg/ml，提示右心負(fù)荷顯著增加。在這樣的"高背景治療、重病情"基線條件下，Sotatercept能否展現(xiàn)出具有臨床意義的附加價(jià)值，成為STELLAR試驗(yàn)最大的看點(diǎn)。

STELLAR試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為第24周時(shí)6分鐘步行距離（6MWD）的變化。這一指標(biāo)是PAH領(lǐng)域公認(rèn)的功能狀態(tài)評(píng)價(jià)金標(biāo)準(zhǔn)，每增加1米都意味著患者生存質(zhì)量的實(shí)質(zhì)提升。

試驗(yàn)結(jié)果堪稱驚艷：

Sotatercept組：6MWD中位數(shù)增加34.4米，實(shí)際觀察均值增加40.1米；

安慰劑組：6MWD中位數(shù)增加僅1.0米，實(shí)際觀察均值下降1.4米；

組間差異：Hodges-Lehmann估計(jì)值達(dá)40.8米。

這一數(shù)據(jù)在PAH治療史上具有里程碑意義。橫向?qū)Ρ冉陙慝@批的PAH藥物：

·SERAPHIN試驗(yàn)（馬昔騰坦）：6MWD較安慰劑增加約10米；

·GRIPHON試驗(yàn)（司來帕格）：6MWD較安慰劑增加約20-30米；

·AMBITION試驗(yàn)（安立生坦+他達(dá)拉非初始聯(lián)合）：6MWD增加約20-30米；

·PATENT-1試驗(yàn)（利奧西呱）：6MWD較安慰劑增加36米。

Sotatercept的40.8米改善不僅是近年來該領(lǐng)域最大的運(yùn)動(dòng)耐量提升，更重要的是，這一改善是在61%患者已接受三聯(lián)療法的"飽和治療"基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)的。這提示Sotatercept通過調(diào)控TGF-β通路，真正觸及了疾病進(jìn)展的生物學(xué)本質(zhì)，而非簡(jiǎn)單的血管擴(kuò)張。

不僅在主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)上，Sotatercept也獲得了從癥狀改善到生存獲益的全面勝利。

STELLAR試驗(yàn)設(shè)置了9個(gè)層次化的次要終點(diǎn)，采用門控策略（gatekeeping method）控制I類錯(cuò)誤。Sotatercept在前8個(gè)終點(diǎn)上均取得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，僅認(rèn)知/情緒影響評(píng)分無顯著差異：肺血管阻力上（PVR）：Sotatercept組PVR中位數(shù)降低165.1 ，而安慰劑組增加32.8 ，組間差異達(dá)-234.6，換算為Wood單位，相當(dāng)于PVR降低約3 Wood單位，提示Sotatercept可能真正逆轉(zhuǎn)了肺血管的結(jié)構(gòu)重塑，而不僅僅是功能性舒張。或許這是對(duì)于肺動(dòng)脈高壓治療更為深遠(yuǎn)的意義，從對(duì)癥治療真正轉(zhuǎn)為對(duì)因治療。

NT-proBNP：Sotatercept組NT-proBNP中位數(shù)降低230.3 pg/ml，安慰劑組增加58.6 pg/ml，組間差異-441.6 pg/ml（P<0.001）。NT-proBNP是右心功能的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，其降幅超過40%預(yù)示著右心負(fù)荷的顯著減輕。

WHO功能分級(jí)改善上，Sotatercept組29.4%的患者實(shí)現(xiàn)功能分級(jí)改善，安慰劑組僅13.8%。

死亡或臨床惡化風(fēng)險(xiǎn)：中位隨訪32.7周期間，Sotatercept組僅9例（5.5%）發(fā)生死亡或臨床惡化事件，而安慰劑組高達(dá)42例（26.2%）。風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.16。Kaplan-Meier曲線在第10周即出現(xiàn)分離，且持續(xù)至試驗(yàn)結(jié)束，提示獲益出現(xiàn)迅速且持久。

在療效數(shù)據(jù)驚艷的同時(shí)，Sotatercept的安全性畫像呈現(xiàn)出"可預(yù)測(cè)、可管理"的特征。

常見不良事件上都是些比較general的反應(yīng)，沒有太多值得關(guān)注的。嚴(yán)重不良事件上，Sotatercept組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為14.1%，顯著低于安慰劑組的22.5%（差異-8.4個(gè)百分點(diǎn)）。僅2例（1.2%）被認(rèn)為與藥物相關(guān)。試驗(yàn)期間，安慰劑組6例死亡，Sotatercept組無死亡事件（截至數(shù)據(jù)截止日，長期隨訪出現(xiàn)2例死亡）。

值得注意的是，盡管存在出血傾向增加和血小板減少，但Sotatercept組因不良事件停藥率僅為1.8%，顯著低于安慰劑組的6.2%。這表明在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下，Sotatercept的安全性特征是可接受的，且嚴(yán)重不良事件發(fā)生率甚至低于安慰劑組（可能與安慰劑組病情惡化更多有關(guān)）。

如果說STELLAR試驗(yàn)證明了Sotatercept在中度患者中的價(jià)值，那么2025年公布的ZENITH試驗(yàn)則將其推向了疾病管理的前線。

ZENITH試驗(yàn)專門針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)PAH患者（WHO功能III/IV級(jí)，或功能II級(jí)但存在高風(fēng)險(xiǎn)特征）。結(jié)果顯示，Sotatercept將主要發(fā)病率和死亡率事件（全因死亡、肺移植、因PAH惡化住院等）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低76%（HR =0.24）。這一數(shù)據(jù)與STELLAR試驗(yàn)的84%風(fēng)險(xiǎn)降低相互印證，確立了Sotatercept在延緩疾病進(jìn)展方面的"疾病修飾"（Disease-modifying）潛力。

03

Sotatercept點(diǎn)燃市場(chǎng)預(yù)期

Sotatercept在上市后展現(xiàn)出強(qiáng)勁的商業(yè)化動(dòng)能。2024年3月獲FDA批準(zhǔn)（商品名Winrevair），當(dāng)年即實(shí)現(xiàn)4.19億美元銷售額；2025年上半年銷售額達(dá)6.15億美元，累計(jì)銷售額已超13億美元。行業(yè)分析師普遍上調(diào)峰值銷售預(yù)期至50-60億美元。具體計(jì)算上，美國患者基數(shù)：約4萬名確診患者（REVEAL登記研究數(shù)據(jù)，每百萬成人約10.6例）；目標(biāo)人群：假設(shè)50%滲透率，即2萬名患者；定價(jià)策略：年治療費(fèi)用約24萬美元（皮下注射，每3周一次），屬于罕見病生物藥的高端定價(jià)區(qū)間。

（年治療費(fèi)用計(jì)算）

這樣計(jì)算下，美國市場(chǎng)峰值：約48億美元，疊加歐洲及其他市場(chǎng)，全球峰值有望突破60億美元。

相比之下，2024年強(qiáng)生Opsynvi的獲批雖然提供了新的復(fù)方選擇，但其基于的仍是傳統(tǒng)的血管擴(kuò)張機(jī)制，治標(biāo)不治本，難以對(duì)Sotatercept構(gòu)成直接威脅。真正值得關(guān)注的競(jìng)爭(zhēng)來自同類機(jī)制的Fast-follow產(chǎn)品，如GSK此次收購的35Pharma的HS235（聲稱具有更優(yōu)的受體選擇性，可減少出血風(fēng)險(xiǎn)）。

04

未來肺動(dòng)脈高壓治療領(lǐng)域的創(chuàng)新動(dòng)力

據(jù)DelveInsight報(bào)告，全球PAH研發(fā)管線中有超55家公司正在積極推進(jìn)超55個(gè)治療候選物。但有些管線已蒼涼，有些管線正繁華。

Keros Therapeutics的KER-012：作為一款A(yù)CTRIIB配體捕捉劑，其機(jī)制與Sotatercept類似，但通過選擇性結(jié)合ActRIIB而非ActRIIA，可能在保持療效的同時(shí)改善安全性（特別是出血和紅細(xì)胞增多風(fēng)險(xiǎn)）。但該藥物已經(jīng)在去年九月終止二期臨床，根據(jù)其披露是因?yàn)樾陌e液不良反應(yīng)。

Gossamer Bio的Seralutinib：這是一款吸入小分子血小板源性生長因子受體（PDGFR）抑制劑，目前處于III期臨床試驗(yàn)。通過干粉吸入器直接送達(dá)肺部，具有更好的局部藥物濃度和更少的全身副作用，代表另一種抗增殖機(jī)制。不幸的是，該藥在前兩天剛宣布三期臨床失敗。

Roivant旗下Pulmovant的Mosliciguat：吸入式sGC激活劑，針對(duì)間質(zhì)性肺病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（PH-ILD）的II期臨床正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)2026年下半年報(bào)告數(shù)據(jù)。

此外，還有多個(gè)新靶點(diǎn)正在探索中：酮戊二酸脫氫酶激活劑（如二氯乙酸）、黃嘌呤氧化酶抑制劑（如Febuxostat）、縮宮素受體激動(dòng)劑（如TX000045）等，試圖從不同角度干預(yù)血管重塑。

國內(nèi)方面說實(shí)話，前面些年對(duì)該藥物都是處于follow的狀態(tài)，例如中科院上海藥物研究所發(fā)現(xiàn)的藥物TPN171，該藥比西地那非和他達(dá)拉非對(duì)靶點(diǎn)的選擇性更高，目前旺山旺水已把其推進(jìn)上市（ED適應(yīng)癥），但肺動(dòng)脈高壓適應(yīng)癥連三期臨床都還沒開。

當(dāng)然，國內(nèi)方面也有值得關(guān)注的相關(guān)follow的創(chuàng)新藥，例如宜明昂科的IMC003，和Sotatercept靶點(diǎn)類似，靶向ActRIIA，然后，來凱有關(guān)于ActRIIA/ActRIIB的管線組合，也有在肺動(dòng)脈高壓適應(yīng)癥發(fā)展的潛力。雖然這個(gè)靶點(diǎn)目前在增肌減脂適應(yīng)癥面臨小核酸的激烈競(jìng)爭(zhēng)，但是在肺動(dòng)脈高壓上競(jìng)爭(zhēng)格局并不算擁擠。

結(jié)語：GSK以9.5億美元收購35Pharma，標(biāo)志著全球制藥巨頭正在重新認(rèn)識(shí)肺動(dòng)脈高壓這一罕見病領(lǐng)域的巨大商業(yè)價(jià)值。HS235作為潛在的同類最佳候選藥物，通過增強(qiáng)的受體選擇性減少出血風(fēng)險(xiǎn)，并具有代謝益處，或許是比Sotatercept更好的選擇。

但是我們也必須認(rèn)識(shí)到該適應(yīng)癥藥物開發(fā)的巨大風(fēng)險(xiǎn)，KER-012臨床失敗的案例仍歷歷在目。這個(gè)適應(yīng)癥的突圍非常殘酷，長期來看，都是血戰(zhàn)。

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