抑制線粒體自噬! 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院發(fā)文：治療心臟功能衰退的潛在新靶點

2月26日，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究團隊在期刊《Clinical and Translational Medicine》上發(fā)表了題為“P2X7R deficiency alleviates cardiac senescence by enhancing mitophagy via the HuR/TRIM26/NR4A1 axis”的研究論文，本研究表明，人類血清中 P2X7R 的水平會隨著年齡的增長而升高，且在小鼠心臟衰老過程中，P2X7R 的表達會上調(diào)。P2X7R 缺乏可緩解與衰老相關(guān)的心臟功能障礙、衰老表型以及線粒體自噬受損。通過 AAV9 在心肌細(xì)胞中特異性過表達 P2X7R 會加劇 D-半乳糖誘導(dǎo)的心肌功能障礙、衰老表型以及線粒體自噬中斷。從機制上講，P2X7R 會促進衰老心臟中（HuR）的核質(zhì)穿梭，從而增加（TRIM26）的 mRNA 穩(wěn)定性以及 E3 泛素連接酶 TRIM26 的表達。隨后，TRIM26 介導(dǎo) NR4A1 泛素化，導(dǎo)致其被蛋白酶體降解，從而抑制心肌細(xì)胞中的線粒體自噬，最終加速心臟衰老。

心臟衰老：分子機制探究與老年心臟功能改善新靶點

01

衰老是所有高等生物都會經(jīng)歷的普遍生物學(xué)過程，會導(dǎo)致主要器官系統(tǒng)逐漸退化。隨著人口老齡化趨勢的持續(xù)，老年人群中心臟功能障礙的患病率不斷上升。大量研究表明，衰老會發(fā)生在所有主要的心臟細(xì)胞類型中，并導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的逐漸惡化，這與心房顫動、心臟肥大、纖維化以及射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭的易感性增加有關(guān)。因此，深入了解心臟衰老的復(fù)雜分子機制對于確定新的治療靶點以維持或改善老年人的心臟功能至關(guān)重要。

P2X7R 缺乏會增加 NR4A1 的表達，從而減輕衰老引起的線粒體自噬

02

為了探究 P2X7R 介導(dǎo)的心臟衰老及線粒體自噬受損的潛在分子機制，研究人員進行了心臟轉(zhuǎn)錄組測序分析，并將野生型老年組與野生型年輕組進行了比較。在差異表達最顯著的基因中，NR4A1因其在調(diào)節(jié)衰老和線粒體自噬方面的已知作用而成為關(guān)鍵候選基因。此外，研究人員評估了小鼠心臟組織和 D-半乳糖刺激的 HL-1 心肌細(xì)胞中 NR4A1 蛋白的表達，發(fā)現(xiàn)心臟衰老或心肌細(xì)胞衰老過程中 NR4A1 水平顯著下降。值得注意的是，P2X7R 缺陷或抑制可逆轉(zhuǎn)這種下降。對心肌細(xì)胞衰老和線粒體自噬的進一步評估表明，抑制 NR4A1 顯著加劇了 D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老表型并損害了線粒體自噬，而過表達 NR4A1 則顯著改善了 D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老表型并恢復(fù)了線粒體自噬功能。這些結(jié)果證實 NR4A1 是心肌細(xì)胞衰老的保護性調(diào)節(jié)因子。隨后，研究人員構(gòu)建了過表達 P2X7R 或 NR4A1 的質(zhì)粒，在 D-半乳糖刺激后共轉(zhuǎn)染 HL-1 細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn) P2X7R 過表達顯著加劇了 D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老表型并損害了線粒體自噬，而這些效應(yīng)可通過 NR4A1 過表達逆轉(zhuǎn)。這些發(fā)現(xiàn)表明 P2X7R 通過抑制 NR4A1 來促進心肌細(xì)胞衰老。

研究還表明心肌細(xì)胞特異性P2X7R過表達顯著加重了心臟功能障礙和心臟肥厚，而心肌細(xì)胞特異性NR4A1過表達顯著減輕了這些不良影響。與這些發(fā)現(xiàn)一致，HW/TL比率、心臟結(jié)構(gòu)、心臟纖維化、心肌細(xì)胞橫截面積、心臟衰老和線粒體自噬表現(xiàn)出相似的趨勢。這些結(jié)果表明，NR4A1作為下游效應(yīng)子，心肌細(xì)胞特異性P2X7R通過其促進心臟衰老的作用。

NR4A1的過表達消除了 D-半乳誘導(dǎo)的小鼠中由嘌呤能 2×7 受體（P2X7R）介導(dǎo)的心臟重塑和線粒體自噬

結(jié)論

03

總之，通過使用 P2X7R 基因敲除小鼠和一種特定抑制劑，研究人員闡明了 P2X7R 通過損害心肌細(xì)胞的線粒體自噬介導(dǎo)了衰老誘導(dǎo)的心臟功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)為老年小鼠心臟功能障礙的分子事件提供了新的見解，并表明 P2X7R 過表達會加劇心臟衰老，揭示了 P2X7R 是治療與年齡相關(guān)的心臟功能衰退的潛在新靶點。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70621

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