Cell Host & Microbe?|?何彥/周宏偉/黃為民/沈薇團隊揭示腸道菌群發育對早產兒晚發型敗血癥的影響機制

全球每年約有1,500萬名早產兒出生。由于免疫功能低下、器官發育不成熟，該群體極易發生感染，故在生命早期普遍接受抗生素治療。然而，流行病學研究顯示，抗生素暴露反而增加了早產兒發生遲發性敗血癥（Late-onset sepsis,LOS）的風險，其分子機制尚不明確，雖然菌群紊亂被視為潛在機制，但如何定量評估這種紊亂并闡明其中的關鍵分子環節，是領域內亟待解決的核心問題。

2026年2月27日，南方醫科大學何彥、周宏偉、沈薇團隊與深圳市兒童醫院新生兒科黃為民團隊在

Cell Host & Microbe

Gut microbiota immaturity with DL-endopeptidase deficiency links antibiotic use to preterm late-onset sepsis

該研究深度分析了來自中、美、英三國的 8 個臨床隊列，共計 4,938 份縱向糞便樣本。研究發現，受限于早產兒菌群的地域差異及高度動態性，傳統的基于病例/對照（Case-Control）的差異菌分析穩健性較低。為此，研究團隊轉向菌群發育的整體評估視角，利用機器學習構建了量化早產兒腸道發育速率的“菌群年齡”模型。分析結果證實，菌群發育遲緩是 LOS 發生的獨立風險因子，且其預測的穩健性優于任何單一的細菌特征。中介效應分析進一步顯示，抗生素暴露誘發的敗血癥風險中，約有36%是通過誘導菌群發育遲緩所介導。這一發現為臨床觀察到的“抗生素增加敗血癥易感性”這一悖論提供了腸道菌群發育維度的科學解釋。

在探究發育遲緩的生物學功能時，研究團隊通過宏基因組學分析鑒定出一種關鍵的功能酶——DL-內肽酶（DL-endopeptidase）。在研究隊列中，該酶主要來源于屎腸球菌（Enterococcus faecium），其功能是水解細菌肽聚糖并釋放胞壁酰二肽（MDP）。MDP作為宿主模式識別受體NOD2的天然配體，直接調節腸道免疫信號的激活水平。在菌群發育正常較快的早產兒中，DL-內肽酶持續釋放MDP信號激活NOD2受體，特異性上調巨噬細胞中的負性免疫調節因子CYLD，進而抑制NF-κB通路的過度激活，限制由內毒素（Lipid A）誘導的炎癥反應，促進宿主免疫耐受的形成。而在抗生素暴露導致的菌群發育遲緩患兒中，該免疫訓練過程缺失，導致患兒在面對病原體挑戰時更易表現出失控的過度炎癥反應。

基于上述機制，研究團隊探索了臨床干預的可行性。團隊開展了一項隨機對照試點試驗（RCT），共納入15例早產兒（5例干預，10例對照），干預組通過口服補充具有高DL-內肽酶活性的羅伊氏乳桿菌（L. reuteri DSM 17938），成功提升了患兒糞便中的NOD2激活水平。該干預在分子層面部分修復了抗生素誘導的免疫信號缺失，且在14天的干預期內展現出良好的臨床安全性，未觀察到感染或壞死性小腸結腸炎等不良事件。

該研究不僅揭示了生命早期菌群發育的演替規律及其臨床意義，也為新生兒重癥監護病房（NICU）開展精準菌群監測及基于免疫耐受誘導的防治策略提供了理論支撐。

南方醫科大學南方醫院兒童中心沈薇副主任醫師（共同第一作者兼通訊作者）、珠江醫院檢驗醫學部博士后王暉迪、科研助理王家軒、廣州市婦女兒童醫療中心袁媛副主任醫師與佛山市婦幼保健院羅英副主任醫師為本文共同第一作者；本文共同通訊作者為南方醫科大學南方醫院兒童中心沈薇副主任醫師、深圳市兒童醫院新生兒科主任黃為民教授、南方醫科大學深圳醫院院長及珠江醫院檢驗醫學部主任周宏偉教授、以及南方醫科大學珠江醫院檢驗醫學部教授及轉化醫學中心副主任何彥教授。

https://doi.org/10.1016/j.chom.2026.02.004

制版人： 十一

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