抗癌百科 | 劉華穎教授談兒童復發難治急性B淋巴細胞白血病的治療新選項

異基因造血干細胞移植是治療嚴重血液病的核心手段。TCRαβ?細胞清除造血干細胞移植（TDH移植）通過體外選擇性清除可導致移植物抗宿主病（GVHD）的αβT細胞，保留CD34陽性干細胞以及大量的NK細胞、γδT細胞等免疫細胞，從而促進造血盡早恢復、降低排異風險幾率、提高長期生存質量。目前該技術在國際及國內均已取得良好療效，但公眾認知不足。為此，高博春富血液病研究院劉華穎主任就CAR-T聯合TDH移植在兒童急淋中的應用進行專業解讀和系統科普。

白血病是最常見的兒童惡性腫瘤之一，約占兒童癌癥診斷的30%。其中近四分之三的患者為急性淋巴細胞白血病（ALL），B-ALL約占85%，其余為T-ALL和其他罕見亞型。

首先經MICM（形態學、免疫學、細胞遺傳學、分子遺傳學）明確診斷急淋ALL，然后根據相關危險因素進行分組，每個協作組具體的分組標準大致相同，存在細微差異。

原則上應綜合考慮診斷時的年齡、外周血白細胞計數、髓外白血病狀態、免疫分型、細胞遺傳學、治療反應等。

國際常用分組標準（如COG、St.Jude協作組等）一般將患兒分為低危、標危、高危、超高危等不同層級，國內標準多按低危、中危、高危三個危險度分組。

預后良好因素：B-ALL、年齡1-9.9歲、初診白細胞計數＜50×10?/L、超二倍體、ETV6-RUNX1 (TEL-AML1)等。

預后不良因素：年齡≥10歲、初診白細胞計數≥50×10?/L、T-ALL、伴有某些基因異常（如BCR::ABL1、KMT2A重排、IKZF1缺失、低亞二倍體、TCF3-HLF融合基因等），以及診斷時合并中樞神經系統白血病（CNS-3）或睪丸白血病等。

目前越來越多的基因被逐漸納入危險評估體系，但應綜合判斷其臨床意義，結合伴隨基因及治療反應進行個體化評估。

經規范化診療后，國內兒童ALL的5年總生存率（OS）已接近90%。但仍有患兒表現為難治或復發，預后不良。

復發/難治性急淋的定義與治療策略

復發：指達到完全緩解（CR）后，骨髓或外周血中再次出現＞5%的原始細胞，或其他任何髓外組織中。

難治：指經標準誘導治療結束未能達到完全緩解（CR），或2次或多次復發、持續存在髓外白血病、微小殘留病（MRD）持續陽性。

對于復發/難治B-ALL，尤其是早期復發、移植后復發或多次復發者，常規化療效果欠佳，目前優先考慮免疫靶向治療。

根據《2025 CSCO惡性血液病診療指南》，常用的免疫治療包括：

1.CAR-T細胞治療：靶點主要為CD19和CD22，可采用單靶點、雙靶點或兩種不同類型CAR—T序貫或同時輸注等。

2.雙特異性抗體：靶向CD3/CD19的貝林妥歐單抗。

3.抗體-藥物偶聯物（ADC）：靶向CD22的奧加伊妥珠單抗。

CAR-T治療前需全面評估患者病情、基因背景及髓外病灶；治療期間需全流程管理相關并發癥如CRS、ICANS、感染等；治療后仍需密切監測CAR-T擴增、B細胞功能恢復、MRD及腫瘤基因變化。

目前國內外多項研究共識認為，CAR-T治療后橋接造血干細胞移植，可顯著降低難治/復發急淋患兒的復發風險，提高長期無病生存率。

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造血干細胞移植的適應癥與體系選擇

異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）是治療兒童難治復發ALL的有效手段。國際及國內均已發布相應的指南共識。目前國內移植共識（參考2022年版）涵蓋的主要適應癥包括：低危組、中危組移植適應證分別見表1、表2，而所有被納入高危組的患兒均建議Allo-HSCT。

表1

表2

一

費城染色體陰性ALL（Ph- ALL）

? 1.完全緩解（CR）1期

①誘導化療結束后未達到CR；誘導化療后達到CR但微小殘留病（MRD，流式細胞術檢測即FCM）水平仍≥10-2；對于誘導化療后MRD水平在10-2~10-3者需密切監測骨髓MRD水平。

②規范化療≥3個月MRD（FCM）仍持續≥10-4患兒；對于規范化療≥3個月后FCM檢測陰性但融合基因陽性患兒，建議：密切監測融合基因定量水平變化，融合基因定量進行性上升者推薦行allo-HSCT。

③治療過程中任何時間點的MRD（FCM或特異性融合基因的RQ-PCR）2次轉陽（FCM MRD≥0.01%）者，根據MRD監測結果，推薦有移植經驗中心進行allo-HSCT。

④伴有MLL基因重排陽性者，建議有移植經驗的中心對MLL-AF6基因陽性者行allo-HSCT。

⑤伴有TCF3-HLF融合基因陽性者。

⑥亞二倍體（小于44條染色體）。

? 2.CR2期

①極早期復發（治療開始18個月內）及早期復發（診斷18個月以上，但停一線治療6個月內，或治療開始36個月內）的ALL患兒，建議于CR2期行allo-HSCT；晚期（＞36月）骨髓復發患兒達到CR2后若MRD持續陽性者（MRD＞10-4）建議行allo-HSCT。

②治療時間＜18月的髓外復發；治療時間≥18月的髓外白血病復發，經過4-8周治療仍未緩解者；骨髓復發伴髓外復發者。

? 3.所有CR3及以上期患者

二

費城染色體陽性ALL（Ph+ ALL）

①伴有費城染色體或BCR/ABL融合基因陽性的ALL患兒標準誘導化療后未緩解。

②規律化療聯合口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI，如伊馬替尼或達沙替尼）治療3月BCR/ABL融合基因定量較初治定量降低不足三個對數級。

③ABL位點存在T315I突變者。

? 1.CR1期

①規范誘導方案后骨髓未達到CR；誘導化療后達到CR但MRD（FCM）仍≥10-2。

②強化治療結束時（約治療開始后2.5-3個月）MRD＞10-3；或仍存在髓外白血病病灶（包括縱膈、淋巴結、中樞神經系統等部位）。

③治療過程中任何時間點的MRD（FCM）≥2次轉陽。

④治療開始18月內的孤立髓外復發；治療開始后≥18個月后的髓外復發，應密切監測治療反應及骨髓中MRD水平，治療反應不佳者或伴有骨髓MRD復發者需行allo-HSCT。

? 2.CR2期

任何時候的骨髓和/或髓外復發。具體選擇供者時要根據患者病情、供者情況、各單位移植經驗等綜合考慮。

近幾年，隨著移植技術水平的不斷提高，對于白血病治療，臨床上越來越多地將親緣單倍體移植（半相合移植）作為首選方案。這不僅解決了供者來源問題（人人均有供者），更重要的是，現代移植理念不僅關注移植成功（即植活），更關注移植物抗白血病效應GVL（即防治復發）。

圍繞半相合移植，國際上主要有三大主流技術平臺，其核心區別在于預防GVHD的“祛T”時機和方式不同：

第一種是αβT細胞清除移植，即體外祛T。其代表是TDH移植，在干細胞回輸前，于體外通過磁珠分選技術主動清除移植物中可引起GVHD的αβ T細胞，同時保留干細胞、NK細胞等免疫細胞。

第二種是基于抗胸腺細胞球蛋白（ATG）的移植方案，常稱為“北京方案”，屬于體內祛T。該方法是在移植前的預處理階段，通過靜脈輸注ATG，在患者體內清除T細胞，從而抑制GVHD的發生。

第三種是移植后環磷酰胺（PT-Cy）方案，也屬于體內祛T。該方法是在造血干細胞回輸后的第+3天和+4天，使用環磷酰胺（CTX），特異性清除那些可能攻擊受者組織的活化T細胞。后面兩種移植方案在移植后均需要使用免疫抑制藥物預防GVHD，而TDH可以不用或者只是短期少量應用免疫抑制劑，該方案可使移植后其他免疫細胞如（NK細胞等）更好的發揮抗白血病作用。

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我們中心采用的就是TDH移植方案，很多家長對這種移植方案感到陌生不清楚，這里簡單說明其原理：

原理

供者分選采集的的造血干細胞，在成分上不僅包含CD34+造血干細胞，同時含有相當數量的T細胞、B細胞和NK細胞等免疫細胞。其中T細胞可分為αβT細胞與γδT細胞。通過磁珠分選技術可選擇性的清除αβT細胞，而保留移植物中豐富的CD34+干細胞、γδT細胞、NK細胞、單核細胞等成分。這些細胞輸注后，助于造血系統的快速重建，并在抗感染和抗腫瘤過程中發揮作用。

目前常規的半相合移植中，GVHD發生率相對較高。而嚴重的GVHD可能導致危及生命的并發癥，影響整體預后；尤其長期存在的慢性GVHD會顯著降低患者的生存質量。

我們中心是國內開展TDH移植例數最多、積累臨床數據最豐富的單位之一。

TDH移植技術在我們中心已廣泛應用各種病種，包括良性血液疾病（重型地中海貧血，再生障礙性貧血等）、惡性血液疾病（ALL、AML、JMML等）以及免疫缺陷性疾病等。尤其是在TDH治療復發/難治-急性淋巴細胞白血病上，取得了很好的療效。

自2022年開始在美國血液學年會（ASH）等國際國內大會上進行相應研究成果匯報，其中2025年ASH年會有兩項白血病TDH移植研究入選會議摘要。

截止2025年7月，總共有55例r/r-ALL患兒接受了“CAR-T橋接TDH移植”，其中B-ALL51例，T-ALL4例。中位移植年齡8歲，中位隨訪時間29月。2年總生存率（OS）90.6%，無病生存率（LFS）為86.8%。復發率4.2%，非復發死亡率9.4%。

對所有接受TDH移植的r/r-ALL患兒進行統計分析，發現在不同緩解期進行移植結果是不同的（CR1、CR2、≥CR3）。2年OS的結果分別是，CR1 95.2%，CR2 93.9%，≥CR3 為67.5%。2年LFS的結果分別是CR1為95.2%，CR2為83.2%，≥CR3 為58.3%。II-IV級aGVHD和cGVHD的累計發生率分別為9.1%和12.7%。

所以，對于高危的、復發/難治的兒童ALL，建議在有移植適應征的情況下及早的進行異基因造血干細胞移植。TDH移植能夠為其提高長期緩解并伴有較低的GVHD。

同時建議及早性腫瘤基因的相關檢測，明確有無預后不良基因，以及是否有相應的靶向藥物，即使是在移植后，也要定期監測MRD，可以同時聯合口服靶向藥、定期輸注供者淋巴細胞（DLI）等多手段進行移植后的鞏固治療，以進一步降低復發風險。

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案例分享

小瑜，女孩，2011年出生，2014年（三歲）確診B-ALL，予規律化療后結療，未規律隨訪。2020年第1次復發（骨髓復發），外院給予自體鼠源CD19 CAR-T治療（治療期間合并敗血癥、CRS 3級、ICANS 2級），緩解后觀察，未規律隨訪。

2021年（CAR-T治療后14月）第2次復發（骨髓復發），我院就診后完善骨髓檢查流式報告顯示MRD 79.5%，CD19+，CD22+；淋系腫瘤基因篩查：KRAS 35.94%，對曲美替尼、考比替尼敏感。先給予減瘤化療，后序貫輸注人源CD19-CAR-T，CD22-CAR-T（期間合并CRS 1級），流式MRD及KRAS均為陰性。后續橋接TDH移植（母親供者）。

目前移植后三年多，兩年前已回歸正常學業。

兒童急淋雖不可預防，但已成為可治之癥。面對疾病，應堅持規范診療、密切配合、社會支持三大支柱，不輕言放棄，為患兒爭取最大治愈機會。

專家介紹

劉華穎

高博春富血液病研究院

擅長：兒童惡性血液病診斷及治療 (包括急性淋巴細胞白血病、急性髓系白血病等），CAR-T免疫治療，造血干細胞移植

血液病數字診療專委會第一屆委員會委員

中國女醫師協會第一屆靶向專業委員會委員

廣東省精準醫學應用學會自身免疫病分會委員

廣東省地中海貧血防治協會地貧治療專業委員會委員

廣東省抗癌協會小兒腫瘤專業委員會第一屆青年委員會委員

廣東省婦幼保健協會臍帶血應用專業委員會第二屆委員會委員

2016-2018年美國希望之城(City of Hope)國際癌癥研究與治療中心訪問學者

2017年“宋慶齡兒科醫學獎”集體獲得者之一

先后赴美國妙佑（Mayo）診所 ，麻省總醫院（ MGH）學習

內容來源 ｜ 心方向兒童