21個(gè)疫苗里程碑｜從對(duì)抗天花到狙擊癌癥，人類(lèi)的抗疫史太燃了

摘要：這篇內(nèi)容梳理了疫苗從11世紀(jì)人痘接種到2017年個(gè)性化新抗原癌癥疫苗的21個(gè)關(guān)鍵里程碑，從最初對(duì)抗天花的原始嘗試，到巴斯德開(kāi)創(chuàng)減毒疫苗，再到基因工程、合成生物學(xué)賦能現(xiàn)代疫苗研發(fā)，也直面了疫苗信任危機(jī)等現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。疫苗的發(fā)展，是人類(lèi)在與傳染病的博弈中，一步步用實(shí)驗(yàn)、探索和創(chuàng)新鋪出來(lái)的路，每一個(gè)里程碑，都是一次對(duì)生命的守護(hù)。

一、疫苗的源頭：從危險(xiǎn)的人痘到安全的牛痘

其實(shí)疫苗的雛形，遠(yuǎn)比我們想象的更早。11世紀(jì)的亞洲就出現(xiàn)了人痘接種，把天花膿皰的膿液種到健康人皮膚劃痕里，以此獲得抵抗力，這就是最早的變異性接種（MILESTONE 1）。當(dāng)時(shí)的奧斯曼帝國(guó)、印度、中國(guó)都有類(lèi)似做法，只是手段粗糙，風(fēng)險(xiǎn)也不小。

1796年是疫苗史的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，愛(ài)德華·詹納做了那個(gè)經(jīng)典實(shí)驗(yàn)。他把擠奶女工身上的牛痘膿液，接種給8歲的詹姆斯·菲普斯，后續(xù)再用天花挑戰(zhàn)，孩子竟未患病（MILESTONE 2）。牛痘接種就此誕生，比人痘安全太多，也為后續(xù)疫苗研發(fā)打下了最核心的基礎(chǔ)。

二、近代疫苗的開(kāi)端：減毒與血清，解鎖疫苗新范式

路易·巴斯德在1881年發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌減毒的秘密（MILESTONE 3）。雞霍亂菌在空氣中放久了會(huì)失去毒性，接種后能讓雞產(chǎn)生免疫力，他還據(jù)此做出了炭疽、狂犬病的減毒疫苗，狂犬病疫苗更是首次在人身上成功應(yīng)用，拯救了被瘋狗咬傷的孩子。

1890年，血清療法的出現(xiàn)又添了新突破（MILESTONE 4）。研究者發(fā)現(xiàn)，免疫動(dòng)物的血清能中和破傷風(fēng)、白喉毒素，給患病動(dòng)物注射后能保命。這一發(fā)現(xiàn)直接催生了血清療法，也讓人們意識(shí)到，抗體是疫苗發(fā)揮作用的關(guān)鍵，1901年的首個(gè)諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，就頒給了這項(xiàng)研究。

三、經(jīng)典疫苗的黃金時(shí)代：從單苗到聯(lián)合苗，覆蓋更多傳染病

1921年，BCG疫苗首次用于人體（MILESTONE 5），這款針對(duì)結(jié)核病的疫苗，是卡爾梅特和介蘭經(jīng)過(guò)230次傳代減毒得到的，至今仍是全球使用最廣泛的疫苗之一，還意外發(fā)現(xiàn)能非特異性激活免疫系統(tǒng)，對(duì)抗其他病原體。

1926年，鋁鹽佐劑的發(fā)現(xiàn)讓疫苗效力大幅提升（MILESTONE 6）。研究者在純化白喉類(lèi)毒素時(shí)加入明礬，發(fā)現(xiàn)能讓抗體反應(yīng)更強(qiáng)，鋁鹽也成了至今仍在使用的經(jīng)典佐劑，解決了弱抗原難以誘導(dǎo)有效免疫的問(wèn)題。

隨后幾十年，多款經(jīng)典疫苗接連問(wèn)世。1937年的黃熱病17D疫苗（MILESTONE 7），是首個(gè)獲諾貝爾獎(jiǎng)的疫苗，單針就能提供終身保護(hù)；1939年的百日咳疫苗（MILESTONE 8），后續(xù)和白喉、破傷風(fēng)疫苗結(jié)合成DTP聯(lián)合苗，成為兒童免疫的核心；1949年脊髓灰質(zhì)炎病毒體外培養(yǎng)成功（MILESTONE 9），直接促成了1955年索爾克的滅活脊灰疫苗和后續(xù)薩賓的口服減毒脊灰疫苗（MILESTONE 10），讓脊灰接近被根除。

四、現(xiàn)代疫苗的崛起：基因工程與精準(zhǔn)設(shè)計(jì)，突破傳統(tǒng)邊界

1979年乙肝表面抗原克隆成功（MILESTONE 11），1986年首款重組DNA乙肝疫苗獲批，這是首個(gè)利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的疫苗，擺脫了對(duì)乙肝患者血漿的依賴，安全又易量產(chǎn)，也為后續(xù)病毒樣顆粒疫苗打下了基礎(chǔ)。

1980年前后，蛋白-多糖結(jié)合疫苗誕生（MILESTONE 12）。針對(duì)b型流感嗜血桿菌的結(jié)合疫苗，解決了純多糖疫苗無(wú)法在嬰幼兒體內(nèi)誘導(dǎo)免疫記憶的問(wèn)題，讓嬰幼兒擺脫了這一致命致病菌的威脅，后續(xù)還被應(yīng)用到腦膜炎、肺炎球菌疫苗中。

1991年，HPV病毒樣顆粒的合成（MILESTONE 14）是癌癥疫苗的關(guān)鍵一步。HPV無(wú)法體外培養(yǎng)，研究者用基因工程讓HPV的衣殼蛋白自行組裝成顆粒，模擬病毒結(jié)構(gòu)卻無(wú)感染性，2006年首款HPV疫苗獲批，直接讓宮頸癌成為首個(gè)可通過(guò)疫苗預(yù)防的癌癥。

2000年，反向疫苗學(xué)橫空出世（MILESTONE 15）。針對(duì)難以研發(fā)疫苗的B型腦膜炎球菌，研究者直接測(cè)序其基因組，用生物信息學(xué)找表面抗原，篩選出能誘導(dǎo)殺菌抗體的蛋白，首款基于此的疫苗2013年獲批，讓疫苗研發(fā)從“找抗原”變成了“讀基因”。

五、疫苗的多元探索：從抗感染到抗癌，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用

疫苗的作用，從來(lái)不止于對(duì)抗傳染病。1984年就有研究發(fā)現(xiàn)，部分活疫苗有非特異性保護(hù)效應(yīng)（MILESTONE 13），比如麻疹疫苗、BCG疫苗，能降低兒童全因死亡率，保護(hù)效果遠(yuǎn)超針對(duì)靶疾病的本身，只是這一機(jī)制至今仍未完全研究清楚。

瘧疾疫苗的研發(fā)，是一場(chǎng)持續(xù)數(shù)十年的攻堅(jiān)（MILESTONE 16）。2004年RTS,S疫苗的二期臨床試驗(yàn)，首次證明疫苗能降低非洲兒童的瘧疾感染和重癥風(fēng)險(xiǎn)，雖然保護(hù)效力隨時(shí)間下降，卻讓人們看到了研發(fā)抗瘧疫苗的可能性，如今這款疫苗仍在非洲推進(jìn)大規(guī)模應(yīng)用。

2006年，首款樹(shù)突狀細(xì)胞癌癥疫苗sipuleucel-T進(jìn)入臨床（MILESTONE 17），2010年獲批用于晚期前列腺癌。這款個(gè)性化疫苗，把患者自身的樹(shù)突狀細(xì)胞體外負(fù)載腫瘤抗原后回輸，雖未廣泛普及，卻開(kāi)啟了細(xì)胞基癌癥疫苗的新時(shí)代。

2008年，系統(tǒng)生物學(xué)開(kāi)始用于疫苗研究（MILESTONE 18）。研究者用多組學(xué)技術(shù)分析黃熱病疫苗的免疫反應(yīng)，找到了能預(yù)測(cè)抗體和T細(xì)胞應(yīng)答的基因特征，讓疫苗研發(fā)從“經(jīng)驗(yàn)試錯(cuò)”走向“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)”，也為后續(xù)流感、新冠疫苗的研發(fā)提供了新思路。

六、疫苗的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)：信任危機(jī)與技術(shù)突圍

疫苗的發(fā)展，從來(lái)都不是一帆風(fēng)順的，公眾對(duì)疫苗的信任，成了現(xiàn)代疫苗推廣的最大難題（MILESTONE 19）。1998年一篇虛假研究稱MMR疫苗與自閉癥相關(guān)，即便后續(xù)被撤稿、研究者被吊銷(xiāo)執(zhí)照，仍導(dǎo)致疫苗接種率暴跌，麻疹疫情卷土重來(lái)。

不止是MMR疫苗，百日咳、HPV、脊灰疫苗都曾因不實(shí)傳言遭遇信任危機(jī)。日本HPV疫苗接種率從70%跌至1%，尼日利亞因謠言暫停脊灰疫苗接種，都讓本可預(yù)防的疾病死灰復(fù)燃。社交平臺(tái)上，反疫苗言論的傳播效率遠(yuǎn)超科學(xué)科普，這成了全球公共衛(wèi)生的一大威脅。

但技術(shù)的進(jìn)步，始終在為疫苗研發(fā)提速。2013年，合成生物學(xué)讓疫苗研發(fā)實(shí)現(xiàn)了“光速推進(jìn)”（MILESTONE 20）。H7N9禽流感出現(xiàn)后，研究者從下載基因序列到合成RNA疫苗候選物，只用了一周時(shí)間，這一技術(shù)也為后續(xù)新冠疫苗的快速研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

癌癥疫苗的研發(fā)，也走到了個(gè)性化的新階段。2017年，個(gè)性化新抗原癌癥疫苗在黑色素瘤患者身上取得突破（MILESTONE 21）。研究者根據(jù)患者腫瘤的基因突變，定制專屬的新抗原疫苗，能誘導(dǎo)出針對(duì)性的T細(xì)胞反應(yīng)，部分患者實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期無(wú)復(fù)發(fā)，讓“為每個(gè)患者定制疫苗”從設(shè)想變成了現(xiàn)實(shí)。

七、寫(xiě)在最后

從11世紀(jì)粗糙的人痘接種，到如今能根據(jù)基因序列快速合成疫苗、為癌癥患者定制專屬疫苗，疫苗的發(fā)展走了上千年。這一路上，有巴斯德、詹納這樣的先驅(qū)，有無(wú)數(shù)實(shí)驗(yàn)室里的反復(fù)試錯(cuò)，有基因工程、合成生物學(xué)的技術(shù)賦能，也有面對(duì)信任危機(jī)的無(wú)奈。

其實(shí)疫苗從來(lái)都不是完美的，它的研發(fā)總有未知，它的推廣總有阻礙，但人類(lèi)對(duì)抗疾病的渴望，始終在推動(dòng)著這項(xiàng)研究向前。新冠疫情中，疫苗的快速研發(fā)讓我們看到了現(xiàn)代生物技術(shù)的力量，而未來(lái)，在癌癥、罕見(jiàn)傳染病等領(lǐng)域，疫苗的探索仍將繼續(xù)。畢竟，人類(lèi)的健康之路，本就是一場(chǎng)永不停歇的探索。

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