【OL】無過渡金屬，構建 sp3-sp3 C-C 鍵！四步變一步，收率提高8倍！

傳統過渡金屬催化的烷基 - 烷基交叉偶聯存在諸多挑戰(zhàn)，如 β- 氫消除、親電體質子化、需要不穩(wěn)定的有機金屬親核試劑等。2009 年 Barluenga 和 Valdes 報道了無過渡金屬的烷基磺酰腙與硼酸的還原交叉偶聯【】，但現有研究多集中于芐基磺酰腙與芳基 / 雜芳基硼酸的偶聯，缺乏與烷基硼酸構建 sp3-sp3 C-C 鍵的通用方案。

2020年，Merck 公司的 Rohan R. Merchant 和 Jovan A. Lopez 報道了一種無過渡金屬參與的、芐基磺酰腙與伯、仲、叔烷基硼酸的通用交叉偶聯方法。該堿促進的反應操作簡便，底物范圍廣，可構建多種烷基-烷基鍵，包括空間位阻較大的仲碳與叔碳 sp3 中心之間的碳 - 碳鍵。【

Org. Lett.

研究以溴吡啶磺酰腙 8 和環(huán)戊基硼酸 9 為模型底物開展條件優(yōu)化。

最終確定最優(yōu)反應條件：對甲苯磺酰腙 8（1 當量）、環(huán)戊基硼酸 9（1.5 當量）、碳酸銫 Cs?CO?（1.5 當量），在 1,4 - 二氧六環(huán)（0.25 M）中 110℃反應，目標產物分離收率達 82%，核磁共振氫譜檢測收率為 88%。

底物腙的篩選：磺酰腙的取代基中，對甲苯磺酰（Ts）效果遠優(yōu)于 Ns（31% 收率）和 PMPSO?（56% 收率）；

堿的篩選：堿的選擇上，Cs?CO?最優(yōu)，替換為 DBU 收率降至 71%、CsOH 僅 20%；

溶劑與溫度方面，THF/70℃收率 68%、70℃替換 110℃收率大幅下降；該反應具備良好的穩(wěn)定性，在敞口空氣環(huán)境下以未精制的 1,4 - 二氧六環(huán)反應，仍能獲得 64% 的收率。

反應底物范圍

在最優(yōu)條件下，研究系統考察了反應的底物普適性，涵蓋芐基磺酰腙、各類烷基硼酸，且實現了一鍋法反應。

芐基磺酰腙底物：富電子（11、12）、缺電子（13）芳環(huán)衍生的磺酰腙，以及吡啶（10、17、19）、未保護吲唑（16）、噻唑（15）、喹啉（18）等藥物化學相關雜環(huán)磺酰腙均能良好耐受；環(huán)狀（19）和線性（20）酮衍生的磺酰腙可實現兩個空間位阻較大的仲碳中心間的 C (sp3)-C (sp3) 鍵構建，這是過渡金屬催化難以實現的；反應對芳基溴（10、15 等）、芳基氯（17、19）無影響，可進行后續(xù)正交的過渡金屬催化官能化，且 2 - 氯吡啶類底物能通過 S?Ar 進一步修飾；磺酰腙由商業(yè)可得的醛 / 酮制備，為穩(wěn)定固體，僅需過濾即可純化，無需柱層析，相比穩(wěn)定性差的芐基鹵化物更具操作優(yōu)勢。

烷基硼酸底物：伯、仲烷基硼酸均適用，包括無環(huán)（21-24）、環(huán)狀（25-27）、雜環(huán)（28、30）、芐基（29）、α- 雜環(huán)（31）類型，端基烯烴、烷基溴、保護胺（NBoc、N-Bn）、環(huán)醚等官能團均可兼容；環(huán)丙烷類硼酸（25、26）的偶聯為藥物化學中重要的環(huán)丙烷骨架提供了新的引入方法，且該反應可放大至克級，同時保持立體化學完全保持，實現烷基立體構型的精準轉移。

叔烷基硼酸底物（32-37）：能順利參與偶聯并構建全烷基季碳中心，甚至可實現仲碳與叔碳間空間位阻極大的 C-C 鍵構建（37），解決了過渡金屬催化中叔烷基（如叔丁基含 9 個 β- 氫）引入的難題；雙環(huán) [1.1.1] 戊烷硼酸可實現該類苯的飽和生物電子等排體的高效引入（35、36）；部分易得的烷基 BPin 可經脫保護后，以粗品烷基硼酸直接參與反應獲得目標產物。

一鍋法反應：以底物 38 為模型，由醛原位生成對甲苯磺酰腙，無需純化和換溶劑直接進行交叉偶聯，獲得產物 10 的收率為 85%，與純磺酰腙反應的 90% 收率相當，依托商業(yè)易得的芐基醛 / 酮，該方法可快速實現芐基雜環(huán)的多樣化衍生，提升藥物化學研發(fā)效率。

藥物化學應用案例

研究通過三個專利文獻中的藥物化學案例，證實了該方法在逆合成簡化中的實際價值，核心優(yōu)勢為發(fā)散性后期修飾和良好的官能團兼容性。

GSK 三唑類砌塊合成：傳統方法需以線性從頭合成，在 200℃縮合構建三唑核后才能實現取代基多樣化，而利用本方法，三唑磺酰腙 39 可直接與 3 - 氟苯基硼酸、環(huán)戊基硼酸、CF3 - 雙環(huán) [1.1.1] 戊烷硼酸偶聯，在后期以發(fā)散性方式制備 40、41 及新類似物 42，大幅簡化合成步驟。

耶魯大學 43 和禮來 44 的合成：傳統方法依賴 Wittig、格氏反應和氫化，存在化學選擇性問題，需從保護酚 45 出發(fā)，經多步反應后再引入碘原子；而本方法以商業(yè)可得的碘酚醛 46 為底物，經醛的原位活化，分別與異丙基硼酸、叔丁基硼酸一步偶聯得到 43 和 44，無需任何保護基操作，也為醛 / 酮的烷基化提供了比傳統 Wittig / 氫化更溫和的替代方案。

反應機理

該反應的機理與芐基磺酰腙和芳基硼酸的偶聯機理相似：碳酸銫作為堿原位促進磺酰腙生成重氮化合物 III，重氮化合物與烷基硼酸反應形成四配位硼酸中間體 IV；隨后發(fā)生 1,2 - 遷移構建 C-C 鍵，同時釋放 N?，最后芐基硼酸經脫硼質子化得到目標產物。另一種可能的路徑為：重氮化合物先失去 N?形成芐基卡賓 V，卡賓與硼酸作用生成四配位硼酸中間體VI，再經 1,2 - 遷移和質子脫硼得到產物。

反應操作

General Procedure for Alkyl-Alkyl Cross-Coupling between Alkyl Sulfonylhydrazones and Alkyl Boronic Acids：A 1 dram vial was charged with alkyl tosylhydrazone (0.25 mmol, 1 equiv.), alkyl boronic acid (0.375 mmol, 1.5 equiv.) and Cs2CO3 (0.375 mmol, 1.5 equiv.). The vial was evacuated and backfilled with N2 followed by addition of anhydrous 1,4-dioxane (1 mL, 0.25 M). The reaction mixture was stirred for 12 h at 110 °C (using aluminium heating block). Then, the vial was cooled to room temperature, quenched with H2O and diluted with EtOAc. The layers were separated and the aqueous phase extracted with EtOAc (x3). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by column chromatography (silica gel) to afford the title compound。

本研究開發(fā)了芐基磺酰腙與伯、仲、叔烷基硼酸構建 C (sp3)-C (sp3) 鍵的通用無過渡金屬偶聯方案，依托商業(yè)易得的烷基硼酸，該方法操作簡便、可規(guī)模化、化學選擇性優(yōu)異，拓展了磺酰腙的烷基取代基多樣化能力。該方法已在 Merck 內部多個藥物化學項目中展現出重要價值，有望在藥物發(fā)現和合成化學領域產生顯著影響。

參考資料：A General C(sp3)?C(sp3) Cross-Coupling of Benzyl Sulfonylhydrazones with Alkyl Boronic Acids；Rohan R. Merchant* and Jovan A. Lopez；

Org. Lett.