清華×浙大合作Nature：胰腺靶向型LNP，高效精準(zhǔn)遞送mRNA，治療多種胰腺疾病

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

胰腺疾病，包括胰腺癌、胰腺炎以及糖尿病等，一直是醫(yī)學(xué)界的難題。全球有超過 8 億人受其困擾，而傳統(tǒng)治療方法往往效果有限，主要原因在于藥物難以精準(zhǔn)到達(dá)胰腺組織。

因此，實現(xiàn)胰腺靶向給藥，將是胰腺疾病治療領(lǐng)域的一個重大突破。

2026 年 2 月 25 日，清華大學(xué)喻國燦、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院梁廷波、章琦等人在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Pancreatic-targeted lipid nanoparticles based on organ capsule filtration 的研究論文。

該研究確定了一個明確且通用的胰腺選擇性遞送原則，并提出了一種用于mRNA 遞送的胰腺靶向脂質(zhì)納米顆粒——AH-LNP（A和H分別代表精氨酸和組氨酸修飾）。 AH-LNP 與蛋白質(zhì)組裝后體積增大，這有利于通過膠囊過濾實現(xiàn)胰腺選擇性蓄積以及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，從而增強其對胰腺的靶向能力。

AH-LNP 能夠遞送 Cas9 mRNA 和 sgRNA，實現(xiàn)胰腺內(nèi)精準(zhǔn)高效的基因編輯，在自身免疫性胰腺疾病的治療方面展現(xiàn)出巨大潛力。此外，在多種胰腺癌模型中，AH-LNP 向胰腺靶向遞送編碼治療性細(xì)胞因子的 mRNA 與癌癥疫苗或 CAR-T 細(xì)胞療法聯(lián)合使用時，顯示出更優(yōu)的抗癌療效。研究團(tuán)隊進(jìn)一步在包括非人靈長類動物在內(nèi)的多種動物模型中驗證了 AH-LNP 的安全性及胰腺 mRNA 遞送情況，展現(xiàn)出良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

該研究突顯了這種靶向胰腺的機制以及由此衍生的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）平臺的變革潛力，為開發(fā)針對各種胰腺疾病的精準(zhǔn)療法開辟了新道路。

胰腺靶向遞送的通用機制

人體腹腔內(nèi)的器官大多被致密的結(jié)締組織囊包裹，這些囊就像一層“防護(hù)罩”，能夠過濾掉較大的顆粒。

而胰腺卻只有一層薄薄的結(jié)締組織，沒有這樣的致密囊結(jié)構(gòu)。這意味著，當(dāng)納米顆粒通過腹腔注射進(jìn)入體內(nèi)時，較大尺寸的顆粒會被其他器官的囊結(jié)構(gòu)過濾掉，反而更容易在胰腺中積累。

在這項新研究中，研究團(tuán)隊描述了一種靶向胰腺的通用遞送機制——囊濾介導(dǎo)的胰腺靶向（capsule-filter-mediated pancreatic-targeted，CAMP），這是一種基于尺寸的過濾過程——直徑約 300 納米的大尺寸脂質(zhì)納米顆粒（LNP）在腹腔注射后，顯示出明顯的胰腺選擇性積累。基于此，研究團(tuán)隊通過氨基酸修飾對 LNP 進(jìn)行調(diào)節(jié)，并確定了最佳配方——AH-LNP，其包含精氨酸（Arginine）和組氨酸（Histidine）修飾的可電離化脂質(zhì)，該配方能與腹腔內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合，通過 CAMP 機制實現(xiàn)在胰腺的積累。

智能設(shè)計的“雙重機制”

僅僅在胰腺中積累還不夠，脂質(zhì)納米顆粒還需要被胰腺細(xì)胞有效攝取并在細(xì)胞內(nèi)釋放其攜帶的治療性 mRNA 分子。研究團(tuán)隊通過巧妙的分子設(shè)計，為AH-LNP賦予了第二重能力——VLDL 受體介導(dǎo)的胰腺攝取。

LNP 表面修飾了精氨酸和組氨酸，這些氨基酸能夠與腹腔內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成大尺寸的LNP-蛋白質(zhì)組裝體。這些組裝體不僅因為尺寸增大而有利于通過 CAMP 機制在胰腺中積累，還能被胰腺細(xì)胞表面的 VLDL 受體識別，從而進(jìn)入胰腺細(xì)胞。

蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，AH-LNP 表面富集了大量極低密度脂蛋白相關(guān)蛋白，例如 APOA-V、APOB-100、APOC-I 等。這些蛋白質(zhì)通常存在于 VLDL 中，而 VLDL 是人體內(nèi)天然存在的脂質(zhì)載體。

跨物種驗證的卓越效果

為了驗證 AH-LNP 的臨床潛力，研究團(tuán)隊在多種動物模型中進(jìn)行了測試，包括大鼠、兔子、比格犬、巴馬小型豬，以及非人靈長類動物。

在所有測試物種中，AH-LNP 都表現(xiàn)出近 90% 的生物發(fā)光信號集中在胰腺中，而肝臟表達(dá)極低。相比之下，臨床常用的 ALC-0315-LNP 主要在肝臟積累。

在非人靈長類動物中，使用 PET-CT 成像技術(shù)進(jìn)一步證實了 AH-LNP 的胰腺選擇性。89Zr 標(biāo)記的 AH-LNP 在胰腺中的積累量是傳統(tǒng) LNP 的 548.2 倍，這一結(jié)果令人印象深刻。

基因編輯的長期效果

研究團(tuán)隊將 CRISPR-Cas9 基因編輯系統(tǒng)（Cas9 mRNA 和 sgRNA）封裝在 AH-LNP 中，用于下調(diào)非肥胖糖尿病小鼠的 MHC-I 水平，這些小鼠會自發(fā)發(fā)展為胰島炎，激活細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞破壞胰腺 β 細(xì)胞，最終導(dǎo)致糖尿病。

實驗結(jié)果顯示，AH-LNP 能夠?qū)崿F(xiàn)長期且高效的基因編輯。在治療 180 天后，AH-LNP 治療組仍保持 89.9% 的 MHC-I 下調(diào)水平，而傳統(tǒng)的 DOTAP-LNP 治療組僅保留 21.5% 的下調(diào)效果。

更令人振奮的是，AH-LNP 治療組胰腺中 T 淋巴細(xì)胞的浸潤明顯減少，，這表明長期下調(diào) MHC-I 水平可能減緩自身免疫性胰腺疾病的進(jìn)展。

癌癥治療的協(xié)同增效

除了基因編輯外，研究團(tuán)隊還探索了 AH-LNP 在胰腺癌治療中的應(yīng)用。研究團(tuán)隊將編碼治療性免疫調(diào)控因子（IL-2）的mRNA通過 AH-LNP 遞送到胰腺，并與癌癥疫苗或CAR-T 細(xì)胞療法相聯(lián)合使用。

在多種胰腺癌模型中，這種聯(lián)合療法表現(xiàn)出卓越的抗腫瘤效果。AH-LNP 能夠精準(zhǔn)將 IL-2 mRNA 遞送到腫瘤微環(huán)境中，增強免疫細(xì)胞對癌細(xì)胞的識別和攻擊能力。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)了胰腺靶向遞送的通用機制——CAMP 機制，并開發(fā)了基于這一機制的 LNP 平臺，為開發(fā)針對多種胰腺疾病（例如胰腺癌、自身免疫性胰腺炎、糖尿病等）的精準(zhǔn)療法開辟了新道路。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10158-7