產業新聞 | 默沙東“first-in-class”抗癌小分子3期結果積極，向FDA遞交新監管申請

日前，默沙東（MSD）公布，其小分子療法Welireg（belzutifan）在兩項3期臨床試驗LITESPARK-011與LITESPARK-022中，用于治療腎細胞癌（RCC）患者取得積極結果。基于上述數據，公司已向美國FDA遞交相關監管申請。

腎細胞癌是最常見的腎癌類型，約90%的腎癌確診病例為RCC。2022年，全球約新增43.5萬例腎癌病例，約15.6萬例患者死于該疾病。RCC在男性中的發病率約為女性的兩倍。多數RCC病例是在針對其他腹部疾病進行影像學檢查時偶然發現的，約30%的患者在確診時已處于疾病晚期，治療選擇相對有限。

LITESPARK-011是一項隨機、開放標簽的3期臨床試驗，旨在評估Welireg聯合衛材（Eisai）旗下酪氨酸激酶抑制劑（TKI）Lenvima（lenvatinib）這一雙口服方案，與已獲批激酶抑制劑cabozantinib相比，用于治療在抗PD-1/PD-L1治療期間或之后出現進展的晚期透明細胞RCC患者的療效與安全性。該研究設有兩個主要終點：由盲態獨立中心評審（BICR）依據實體瘤療效評價標準1.1版（RECIST v1.1）評估的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。關鍵次要終點包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）及安全性。試驗共入組747例患者，隨機接受每日一次口服Welireg（120 mg）聯合Lenvima（20 mg），或每日一次口服cabozantinib（60 mg）治療。

在預設的中期分析中，中位隨訪時間為29.0個月（范圍：19.3-49.2）。與活性對照相比，Welireg聯合Lenvima在主要終點PFS方面取得統計學顯著且具有臨床意義的改善，將疾病進展或死亡風險降低30%（HR=0.70，95% CI：0.59-0.84，p=0.00007）。聯合治療組的中位PFS為14.8個月（95% CI：11.2-16.6），對照組為10.7個月（95% CI：9.2-11.1）。在另一主要終點OS方面，聯合治療亦呈現改善趨勢（HR=0.85，95% CI：0.68-1.05，p=0.06075）。Welireg聯合Lenvima組的中位OS為34.9個月（95% CI：27.5-NR），對照組為27.6個月（95% CI：24.0-31.4）。該研究仍在進行中，OS結果將按照方案在后續分析中進一步評估。

此外，在首次中期分析中，中位隨訪19.6個月時（范圍：9.9-39.8），Welireg聯合Lenvima在ORR方面達到主要終點，與活性對照相比顯示出統計學顯著改善。聯合組的確認ORR為52.6%（95% CI：47.3-57.7），對照組為39.6%（95% CI：34.6-44.8）。在第二次中期分析中，聯合組的中位DOR為23.0個月（95% CI：2.0-44.3+），對照組為12.3個月（95% CI：1.8-35.9+）。

安全性方面，≥3級治療相關不良事件（TRAEs）在Welireg聯合Lenvima組的發生率為71.6%，對照組為65.8%。因不良事件導致治療中止的比例分別為11.1%和11.3%。嚴重不良事件發生率分別為51.6%和43.9%。不良事件導致死亡的比例分別為5.4%（其中2例與治療相關：血栓性微血管病[n=1]和肺炎[n=1]）和3.2%（其中1例與治療相關：咯血[n=1]）。

基于上述結果，美國FDA已受理尋求批準Welireg聯合Lenvima，用于治療既往接受PD-1或PD-L1抑制劑、伴透明細胞成分的晚期RCC成人患者的補充新藥申請（sNDA）。FDA已將sNDA的PDUFA目標審評日期定為2026年10月4日。

圖片來源：123RF

除晚期治療領域外，LITESPARK-022這一關鍵3期試驗則將Welireg推進至RCC早期治療領域。該研究評估默沙東抗PD-1療法Keytruda（pembrolizumab）聯合Welireg，用于腎切除術后透明細胞RCC患者的輔助治療效果。

在首次預設中期分析中，中位隨訪為28.4個月（范圍：15.0-40.1）。與Keytruda聯合安慰劑相比，Keytruda聯合Welireg顯著改善了無病生存期（DFS）這一主要終點，將疾病復發或死亡風險降低28%（HR=0.72，95% CI：0.59-0.87，p=0.0003）。兩組的中位DFS均尚未達到；聯合組估算的24個月無病生存率為80.7%（95% CI：77.7-83.2），對照組為73.7%（95% CI：70.6-76.6）。聯合方案的安全性特征與既往研究一致，未觀察到新的安全性信號。

根據新聞稿，這是Welireg在早期疾病階段取得的首個積極3期臨床結果，也是HIF-2α抑制劑與免疫治療聯合方案的首個積極3期結果。基于這些數據，美國FDA已受理Welireg聯合Keytruda用于特定RCC患者輔助治療的監管申請，并授予優先審評資格。

▲Welireg的作用機制（圖片來源：參考資料[3]）

Welireg是默沙東研發的“first-in-class”口服低氧誘導因子2α（HIF-2α）抑制劑。HIF-2α是參與氧感應的重要分子。氧感應通路是細胞感知并響應氧濃度變化的關鍵機制，在低氧適應、代謝調節、血管生成及腫瘤發生等生理與病理過程中發揮重要作用。2019年諾貝爾生理學或醫學獎授予Peter Ratcliffe、Gregg Semenza和William Kaelin，以表彰他們在揭示氧感知信號通路方面的突出貢獻。諾貝爾委員會指出，其研究不僅揭示了生命的重要適應性機制，也為開發治療貧血、癌癥等疾病的創新藥物奠定了基礎。

2021年8月，美國FDA批準Welireg上市，用于治療VHL疾病相關腫瘤，包括腎細胞癌、中樞神經系統血管母細胞瘤和胰腺神經內分泌腫瘤（pNET），成為首個獲批上市的HIF-2α抑制劑。2023年，FDA進一步批準其擴展適應癥，用于既往接受PD-1/PD-L1抑制劑和血管內皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（VEGF-TKI）治療后疾病進展的晚期RCC患者。

目前，除belzutifan外，基于“氧感知通路”開發的創新療法也已陸續獲批上市，如用于治療慢性腎病相關貧血的羅沙司他、daprodustat等。同時，針對該通路的在研藥物已達數十款，顯示出廣闊的發展前景。

在這一創新浪潮中，藥明康德多年來依托其一體化、端到端的CRDMO平臺，為包括氧感知通路靶向藥物在內的廣泛新藥研發項目，提供從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）的全流程支持，助力全球合作伙伴加速推進突破性療法的研發進程。展望未來，藥明康德將繼續發揮其一體化CRDMO平臺優勢，推動更多科學突破轉化為臨床價值，造福全球患者。

參考資料：

[1] WELIREG? (belzutifan) Plus LENVIMA? (lenvatinib) Reduced the Risk of Disease Progression or Death by 30% Compared to Cabozantinib in Certain Previously Treated Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma (RCC). Retrieved March 2, 2026 from https://www.merck.com/news/welireg-belzutifan-plus-lenvima-lenvatinib-reduced-the-risk-of-disease-progression-or-death-by-30-compared-to-cabozantinib-in-certain-previously-treated-patients-with-advanced-renal-ce/

[2] KEYTRUDA? (pembrolizumab) Plus WELIREG? (belzutifan) Given as Adjuvant Therapy Reduced the Risk of Disease Recurrence or Death by 28% Compared to KEYTRUDA Monotherapy in Certain Patients With Earlier-Stage Renal Cell Carcinoma (RCC). Retrieved March 3, 2026 from https://www.merck.com/news/keytruda-pembrolizumab-plus-welireg-belzutifan-given-as-adjuvant-therapy-reduced-the-risk-of-disease-recurrence-or-death-by-28-compared-to-keytruda-monotherapy-in-certain-patients-with/

[3] Choi, et al. (2023) Belzutifan (MK-6482): Biology and Clinical Development in Solid Tumors. Curr Oncol Rep, https://doi.org/10.1007/s11912-022-01354-5

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

版權說明：歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「藥明康德」微信公眾號回復“轉載”，獲取轉載須知。