亨特綜合征基因療法，為何遭 FDA 駁回？

摘要：2026 年 2 月，Regenxbio 公司針對亨特綜合征的基因療法 RGX-121 被 FDA 駁回，核心爭議集中在患者分型、生物標志物選擇和試驗對照設計上。這款本被寄望于延緩患兒認知衰退的療法，因臨床試驗的諸多細節爭議遇阻，也讓罕見病療法的審批尺度再次成為焦點。

一款療法的核心訴求

亨特綜合征，也叫 MPS II，患兒天生缺失 IDS 酶，大腦里的硫酸乙酰肝素會不斷堆積，直接導致幼兒期認知快速衰退。RGX-121 的設計很直接，穿透血腦屏障，把 IDS 酶的基因送進大腦，想把這種不可逆的衰退摁住。

這次提交的臨床試驗數據，來自 13 名重癥患兒。坦白講，這個數字在超罕見病研究里不算離譜，只是 FDA 的質疑，恰恰就從這 13 個病例開始。

FDA 的質疑，卡在三個細節

FDA 的駁回信里，字字句句都盯著試驗設計的細節。首先是患兒的分型，13 個孩子里，8 個靠基因分析判定為神經元病型重癥，5 個看幼兒發育量表的分數，還有 1 個用了兩種方法。

問題就出在這兒，IDS 基因的突變類型和病情嚴重程度并不是一一對應的，學界也沒定出個統一標準，怎么區分重癥和輕癥。靠發育量表的分數也一樣，輕癥孩子也可能有輕微認知損傷，到底多少分算重癥，沒人能說清。

然后是生物標志物的選擇。Regenxbio 選了硫酸乙酰肝素的亞型 D2S6，把它的濃度降到 100ng/mL 當作治療有效指標。但 FDA 不認，說這個閾值沒專家共識，D2S6 也從沒被納入臨床常規檢測，連相關文獻支撐都少。

更關鍵的是，試驗的自然史對照組和這 13 個患兒，在年齡、認知損傷程度上都對不上，數據根本沒法比。其實業內 2024 年就達成過共識，硫酸乙酰肝素整體可以作為亨特綜合征療法的加速審批標志物，只是到了具體亞型，分歧就出來了。

最后是試驗的對照設計，用自然史數據做對照，而不是隨機對照，這也成了 FDA 的一個心結。

各方看法，各有各的理

Regenxbio 這邊覺得委屈，亨特綜合征的重癥患兒本就少，病情又不可逆，早治療才是關鍵，而且公司認定硫酸乙酰肝素是疾病的核心特征，作為標志物合情合理。

參與試驗的專家 Muenzer 也站出來說話，他覺得基因信息本身就能預判重癥，孩子只要出現發育遲緩，基因型其實沒那么重要，他相信這 13 個孩子都是真正的重癥患者。至于 D2S6，他覺得 FDA 是抓了細枝末節，因為硫酸乙酰肝素從來都是測四種亞型求和，單獨揪出一種說事兒沒意義。

甚至有猜測，FDA 負責基因療法審批的 Prasad 博士本就對加速審批持保留態度，這些細節爭議只是借口。但 FDA 方面回應，駁回是審評團隊的科學判斷，要求 Regenxbio 要么找新的可靠標志物，要么拿出實打實的臨床獲益數據，比如患者生存期延長、生活質量改善。

蝴蝶效應，不止一家公司受影響

RGX-121 被駁回后，Regenxbio 的股價直接跌了，從之前常站在 10 美元以上，甚至摸到 16 美元，到駁回信公布后，半天就從 9.24 美元跌到 8.69 美元。公司說會重新提交申請，和 FDA 溝通解決問題，但前路顯然不輕松。

更讓人捏把汗的是 Denali 公司，他們針對亨特綜合征的酶替代療法馬上要等 FDA 審批結果了。雖然分析師覺得它獲批概率有 70% 到 80%—— 試驗入組 47 人，分型標準更細，還有四年以上的長期數據，而且審批部門和 Regenxbio 的不一樣，但業內還是擔心，這次的審批尺度會被收緊。

其實這兩年，FDA 對罕見病療法的駁回已經變多了，去年至今已有 23 款被拒，很多都是走加速審批的。罕見病患者基數小，做大規模隨機對照試驗又貴又不倫理，加速審批本是救命通道，可現在，這條通道的門，好像越關越緊了。

參考來源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-details-rationale-rejecting-rare-disease-gene-therapy-regenxbio

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