世界肥胖日：熱門減肥藥碰上諾獎理論，“新一代GLP-1”藥物是什么？

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引言

每年的3月4日是世界肥胖日，2026年的世界肥胖日主題為：80億個理由需要采取行動應(yīng)對肥胖（8 Billion Reasons to Act on Obesity）。這一主題由世界肥胖聯(lián)盟提出，意味著肥胖已成為覆蓋全球80億人口的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。

我國肥胖的流行趨勢，也與全球同步，呈快速上升態(tài)勢，成人超重或肥胖總體患病率已達(dá)48.9%，男性更是高達(dá)59.3%[1]，肥胖已成為威脅國民健康的重要公共衛(wèi)生問題。面對這一現(xiàn)狀，減重治療方案經(jīng)歷了怎樣的變革？2026年，又有哪些治療新機制值得期待？

肥胖并非簡單的體態(tài)問題，更是健康問題。超重或肥胖的人群，脂肪肝、糖尿病前期、血脂異常及高血壓等代謝相關(guān)合并癥患病率顯著高于正常體重人群[1]。肥胖作為多種慢性疾病的危險因素，其并發(fā)癥譜涵蓋2型糖尿病、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)病變、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，以及乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、消化系統(tǒng)腫瘤等10余種惡性腫瘤[1]，也為臨床診療和公共衛(wèi)生防控帶來了巨大壓力。

面對日益嚴(yán)峻的肥胖防控形勢，臨床對肥胖的管理與治療探索從未停止。生活方式干預(yù)作為體重管理的基石，在臨床實踐中發(fā)揮著基礎(chǔ)作用，但受限于個體依從性、生活環(huán)境等多種因素，其減重效果存在一定局限，難以滿足部分中重度肥胖患者的治療需求[1]。在此背景下，肥胖治療方式隨之迎來多輪迭代。

肥胖治療進化史：從手術(shù)到“傳統(tǒng)GLP-1”，再到“新一代GLP-1”

既往研究證實，減重代謝手術(shù)（MBS）能實現(xiàn)體重下降，但仍伴隨一定的并發(fā)癥風(fēng)險。近年來，新型降糖減重藥物，如胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），在臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出顯著的減重獲益，為肥胖綜合管理提供了新的治療選擇（圖1）。

圖1. 肥胖治療歷史[1]

然而，雖然GLP-1RA類藥物短期減重效果突出，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高，主要為胃腸道疾病[2]，且部分藥物治療中斷后會出現(xiàn)體重反彈情況，如停藥1年44%患者恢復(fù)至少25%的體重*[1,2]。這與指南倡導(dǎo)的治療目標(biāo)不完全一致（圖2）。

圖2. 指南推薦的治療目標(biāo)[3,4]

綜上，療效維持的局限性與用藥安全性的潛在風(fēng)險，讓傳統(tǒng)GLP-1RA在肥胖長期管理中面臨諸多挑戰(zhàn)，也意味著臨床亟需研發(fā)出安全可控、療效更持久、不良反應(yīng)發(fā)生率較低的減重藥物*。

*非頭對頭研究，不涉及產(chǎn)品橫向?qū)Ρ?/p>

諾獎背書：新一代GLP-1RA，有哪些不同？

根據(jù)GLP-1在體內(nèi)的生理機制和信號通路[5]，并融合諾獎獲得者提出的藥物理論[6]，新一代GLP-1RA誕生。

新一代GLP-1RA是一類具有信號傳導(dǎo)偏向性的GLP-1RA，其激活GLP-1受體后，優(yōu)先促進環(huán)磷酸腺苷（cAMP）生成，大幅降低β-抑制蛋白的募集水平，同時顯著抑制GLP-1受體的內(nèi)化。這種偏向性使受體能持續(xù)停留在細(xì)胞表面，實現(xiàn)更長時間的信號傳導(dǎo)，在降糖、減重等生理效應(yīng)方面可能更有效，成為區(qū)別于非偏向型GLP-1RA的核心特征[5]。

這一“偏向性信號通路激活”的設(shè)計理念，源于諾貝爾化學(xué)獎得主Robert J. Lefkowitz教授與Brian K. Kobilka教授對G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的深刻理解[7]。Robert J. Lefkowitz教授團隊最近在一篇研究中提出，偏向性信號傳導(dǎo)相關(guān)研究是GLP-1RA藥物研發(fā)的重要方向[6]。這一科學(xué)猜想，也成為新一代GLP-1RA藥物研發(fā)的理論基礎(chǔ)（圖3）。

圖3. 諾貝爾化學(xué)獎及GPCR機制[7]

期待新一代GLP-1RA在臨床應(yīng)用中能夠突破傳統(tǒng)GLP-1RA的局限，憑借更持久的信號傳導(dǎo)，助力破解肥胖長期管理難題。

小結(jié)

• 我國成人超重或肥胖患病率近半數(shù)，肥胖易誘發(fā)多種并發(fā)癥，給公共衛(wèi)生帶來壓力。肥胖治療歷經(jīng)外科手術(shù)、GLP-1RA類藥物等迭代，傳統(tǒng)GLP-1RA短期減重有效，但存在停藥反彈、不良反應(yīng)較高等局限。

• 融合諾獎獲得者研究團隊藥物理論的新一代GLP-1RA應(yīng)運而生，或?qū)浹a現(xiàn)有治療短板。

• 未來肥胖防控需強化綜合管理，新一代GLP-1RA有望成為核心突破口，期待通過更多高質(zhì)量研究，破解肥胖長期管理難題，守護國民健康。

參考文獻(xiàn)：

1.徐梓杰, 等. 減重代謝手術(shù)歷史演進與GLP-1RA帶來的變革. 國際外科學(xué)雜志. 2025; 52(5): 296-301.

2.Liu Y, et al. Semaglutide 2.4 mg once weekly in Chinese adults with overweight or obesity: a phase 2 trial. Diabetes Obes Metab. 2023; 25(8): 2345-2354.

3.中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會. 肥胖患者的長期體重管理及藥物臨床應(yīng)用指南(2024版). 中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2024; 40(7): 545-564.

4.國家衛(wèi)生健康委基層衛(wèi)生健康司, 國家基層糖尿病防治管理辦公室. 國家基層肥胖綜合管理技術(shù)指南(2025). 北京: 國家衛(wèi)生健康委, 2025.

5.Guo W, et al. Discovery of ecnoglutide - A novel, long-acting, cAMP-biased glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog. Mol Metab. 2023; 75: 101762.

6.Liu S, et al. G Protein-Coupled Receptors: A Century of Research and Discovery. Circ Res. 2024; 135(1): 174-197.

7.The Nobel Prize in Chemistry 2012. Available at: NobelPrize.org. Accessed on Thu. 26 Feb 2026

審批號：PP-ECO-CHN-0002

到期日：2028-3-2

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