北大團隊新突破！癌癥原位疫苗，為個性化癌癥免疫治療開新路

摘要：癌癥原位疫苗的臨床效果，常受免疫周期調控不佳、全身毒性等問題制約。北大團隊研發出全身可注射的焦亡型納米佐劑SPEN，通過光控激活早期內體應激，誘導腫瘤細胞發生免疫原性焦亡，原位釋放富含腫瘤抗原的焦亡小體，同時光控釋放TLR7/8激動劑強化佐劑活性。該體系實現了癌癥免疫周期的協同激活，在多種腫瘤模型中實現近100%的原發瘤清除，還能誘導長效免疫記憶，為個性化癌癥免疫治療提供了全新的精準策略。

一、癌癥疫苗的困境，藏在免疫激活的細節里

癌癥疫苗是免疫治療的核心方向之一。它沒能成為臨床抗癌的主流手段，核心問題藏在細節里。腫瘤抗原的異質性很關鍵，個性化疫苗制備成本高、流程復雜，普通人很難接觸到。原位癌癥疫苗雖能利用自體腫瘤抗原，卻受限于癌癥免疫周期（CIC）各步驟的低效銜接。腫瘤微環境的免疫抑制，也讓免疫激活大打折扣。傳統凋亡誘導方式的免疫原性極弱，幾乎無法觸發有效抗癌免疫。找到一種能高效釋放抗原且激活免疫的細胞死亡方式，才是破局關鍵。

圖1 SPEN通過原位光生類疫苗焦亡小體促進癌癥免疫周期激活的示意圖

二、鎖定早期內體應激，讓焦亡成為抗癌的“免疫開關”

團隊基于超pH敏感納米技術，合成了PEPA納米光敏劑。它的特點的是，能精準靶向腫瘤細胞的早期內體（EE）。PEPA的膜親和性，遠高于傳統納米材料。660nm激光照射下，會引發早期內體的氧化應激。進而激活PLC-γ1/Ca2?/caspase-3信號軸，切割GSDME蛋白形成膜孔，誘導腫瘤細胞發生典型的焦亡。這種死亡方式會讓細胞腫脹、破裂。和溶酶體應激誘導的凋亡不同，焦亡能最大程度釋放細胞內的抗原和免疫信號分子。某種程度上，早期內體應激就是觸發高效抗癌免疫的精準“開關”。

圖2 納米顆粒膜親和性調控早期內體應激誘導的焦亡

三、焦亡的魅力，在于讓腫瘤細胞主動“釋放免疫信號”

PEPA誘導的早期內體應激焦亡，能讓腫瘤細胞釋放的蛋白量提升4.05倍。這些釋放的蛋白里，富含腫瘤抗原和損傷相關分子模式（DAMPs）。“找到我”信號HMGB1、ATP釋放量，分別提升34.8倍和56.2倍。“吃掉我”信號CRT、HSP70也大幅上調。敲除GSDME后，這種蛋白釋放能力幾乎消失。能看出，焦亡是腫瘤細胞釋放免疫信號的核心途徑。這些釋放的分子，能有效激活樹突狀細胞（DC），讓其成熟并提呈抗原，為后續的T細胞激活打下基礎。

圖3 早期內體應激焦亡調控腫瘤細胞的免疫原性

四、SPEN納米佐劑，給焦亡加一層“光控免疫buff”

單純的焦亡，釋放的DAMPs佐劑活性不足。團隊做了優化，將**TLR7/8激動劑IMDQ**，通過ROS敏感的硫縮酮鍵連接到PEPA上，構建了**SPEN納米佐劑**。這種設計很巧妙，IMDQ只有在660nm激光照射、腫瘤細胞發生焦亡時才會釋放。實現了佐劑的**腫瘤特異性激活**。體外實驗中，光照后的SPEN激活TLR的能力，和游離IMDQ相當。卻能完全避免游離藥物引發的全身細胞因子風暴、脾腫大等毒性。其實，這種“光控開關”的設計，完美解決了免疫佐劑的全身毒性問題，讓免疫激活只發生在腫瘤部位。

圖4 SPEN衍生的焦亡小體作為癌癥疫苗的功能驗證

五、焦亡小體，腫瘤原位生成的“個性化疫苗”

SPEN誘導腫瘤細胞焦亡后，會形成**微米級的焦亡小體**。這種小體富集了腫瘤抗原、GSDME-N片段，還有光控釋放的IMDQ。相當于腫瘤原位生成的“個性化疫苗”，不用體外復雜制備。焦亡小體能快速引流至淋巴結，被DC和巨噬細胞攝取。它攜帶的IMDQ，能強化DC的成熟和抗原提呈能力。在MMTV-PyMT自發乳腺癌模型中，用自體腫瘤焦亡小體免疫后，小鼠腫瘤發生率下降67.1%，腫瘤總重量減少89.4%。坦白講，這種利用腫瘤自身形成的疫苗，完美契合個性化抗癌需求，簡單又精準。

六、激活全維度免疫，焦亡小體讓腫瘤微環境“由冷轉熱”

SPEN誘導的焦亡小體疫苗，能同時激活**固有免疫**和**適應性免疫**。在腫瘤微環境里，變化很明顯。CD8?細胞毒性T細胞、NK細胞、M1型巨噬細胞，分別提升20.3、14.8、35.2倍。促腫瘤的M2型巨噬細胞，下降了90%。CD8?T細胞與調節性T細胞的比值大幅提升，腫瘤微環境的免疫抑制狀態被徹底打破。敲除CD8?T細胞、NK細胞或巨噬細胞后，SPEN的抗癌效果顯著下降。能看出，這三種免疫細胞是其發揮作用的核心。原本“冷腫瘤”，徹底變成能被免疫細胞攻擊的“熱腫瘤”。

圖5 SPEN原位重塑抗腫瘤免疫微環境

七、高效抗癌+長效預防，SPEN展現超強臨床潛力

在CT26結腸癌模型中，SPEN實現了88.9%的原發瘤清除，77.8%的遠隔瘤清除。單純焦亡誘導組的遠隔瘤清除率，僅11.1%，差距很明顯。在MC38結腸癌模型中，SPEN實現100%的腫瘤消退。治愈的小鼠，在5個月內三次腫瘤再挑戰，均無腫瘤生長。核心記憶CD8?T細胞提升5.1倍，說明誘導了**長效免疫記憶**。和PD-1抗體聯用后，SPEN能有效治療胰腺癌、乳腺癌等難治性腫瘤，還能清除肺轉移和腹腔轉移灶。在MMTV-PyMT模型中，腫瘤重量減少90.6%。

圖6 SPEN實現強效腫瘤免疫治療并對多種癌癥產生長效預防

八、不止于抗癌，焦亡納米技術的更多可能

這一研究的核心價值，不只是研發出一款高效的SPEN納米佐劑。更重要的是，揭示了**細胞器應激與腫瘤免疫原性**的關聯。早期內體應激焦亡，能高效放大腫瘤細胞的免疫原性。溶酶體應激凋亡，則幾乎無免疫激活作用。這種細胞器特異性的調控，為后續的免疫治療設計，提供了全新的思路。我更愿意相信，基于焦亡的納米技術，未來不止能用于癌癥疫苗。還能與免疫檢查點抑制劑、細胞治療等聯用，進一步提升抗癌效果，為更多難治性腫瘤患者帶來希望。