Mol Psychiatry｜熬實驗、趕課題易抑郁？福建醫科大學沈祖成團隊揭秘慢性應激致抑郁的全新機制

生活中有人長期被工作、生活壓力困擾，慢慢變得情緒低落、對喜歡的事提不起興趣，這其實和抑郁癥的表現相似。科學家發現，大腦伏隔核區域的神經信號紊亂是慢性壓力誘發抑郁的關鍵，且越來越多的研究聚焦于神經遞質受體的功能調控，試圖揭開慢性應激致抑郁的分子密碼，為抑郁癥的防治尋找新的突破口。

來自福建醫科大學沈祖成教授及其研究團隊做了一項專門研究，標題為《 Dual regulatory roles of CPT1C in chronic stress-induced depression-related outcomes 》，相關成果于2026年2月25日發表在《Molecular Psychiatry》期刊上。本研究發現慢性應激會使伏隔核中 D2 型中等棘神經元的 CPT1C 蛋白上調，該蛋白既通過脫棕櫚酰化修飾促進 GluA1 蛋白的膜定位，又通過靶向 TSC2 解除對 mTORC1 信號的抑制來促進 GluA1 合成，雙重調控增強 D2-MSN 的突觸傳遞并誘發抑郁樣行為；而 D1-MSN 中 CPT1C 是氟西汀發揮抗抑郁作用的關鍵，證實 CPT1C 是抑郁癥治療的潛在新靶點。

簡而言之，這篇論文聚焦慢性壓力導致抑郁的問題，發現大腦伏隔核里的 CPT1C 蛋白就是關鍵所在，找準了抑郁癥治療的全新潛在靶點。接下來，我們就一起看看研究人員究竟是怎么一步步揭開這個奧秘的吧。

GluA1脫棕櫚酰化是抑郁誘因，CPT1C為核心調控蛋白

首先，本研究構建 CRS、CUMS 小鼠抑郁模型，經 ABE、表面生物素化實驗發現，應激后伏隔核 GluA1 總表達升高、棕櫚酰化降低、膜表達增加，二者負相關；立體定位微注射 2-BP 降低 GluA1 棕櫚酰化，小鼠出現抑郁焦慮樣行為，證實其棕櫚酰化不足是致郁重要環節。WB 檢測顯示應激后伏隔核 CPT1C 表達顯著升高，過表達該蛋白可降低 GluA1 棕櫚酰化、提升膜表達，增強突觸傳遞與神經元活性，誘發小鼠抑郁樣行為，證明 CPT1C 是調控 GluA1 脫棕櫚酰化及抑郁行為的核心蛋白。

D2-MSN中CPT1C是應激抑郁的關鍵調控因子

接下來，作者用Ribo-Tag 技術和磁珠分選分離伏隔核 D1/D2-MSN，發現應激后 CPT1C 僅在 D2-MSN 中上調。Cre-loxP 技術實現 D2-MSN 特異性過表達 / 敲低 CPT1C，過表達使 GluA1 脫棕櫚酰化、膜表達增加，高頻刺激長時程增強（HFS-LTP）實驗顯示突觸傳遞增強，小鼠出現抑郁焦慮樣行為；敲低則逆轉應激引發的 GluA1 異常和神經元過度激活，完全改善小鼠抑郁樣行為。也就是說，D2-MSN 中的 CPT1C 異常，才會觸發壓力導致的抑郁。

CPT1C通過靶向TSC2激活mTORC1促進GluA1合成

WB 檢測發現，應激和 D2-MSN 中 CPT1C 過表達均使 GluA1 總表達升高，敲低 CPT1C 則降低 GluA1 表達。WB檢測信號通路發現，CPT1C 不影響 BDNF-TrkB-AKT/ERK 通路，但通過下調 TSC2 解除對 mTORC1 的抑制，激活的 mTORC1 促進 GluA1 合成。CPT1C 不僅修飾 GluA1，還能指揮細胞合成更多 GluA1，是從合成到修飾的雙重調控者。

D1-MSN中CPT1C是氟西汀抗抑郁的必要條件

最后，腹腔注射氟西汀處理小鼠，發現其僅上調 D1-MSN 中 CPT1C，降低該區域 GluA1 棕櫚酰化并增加膜表達。AAV 病毒敲低D1-MSN 中 CPT1C，完全逆轉氟西汀對 GluA1 的調控作用，全細胞膜片鉗顯示突觸傳遞增強效應消失，氟西汀的抗抑郁行為學效果也被消除，說明 D1-MSN 的 CPT1C 是氟西汀發揮作用的關鍵。

全文總結

本研究以慢性應激誘導的抑郁癥為研究對象，聚焦伏隔核區域的 CPT1C 蛋白，通過多種分子、細胞和行為學實驗，證實 CPT1C 在不同亞型中等棘神經元中發揮雙向調控作用：D2-MSN 中 CPT1C 通過脫棕櫚酰化修飾和激活 mTORC1 信號通路，雙重調控 GluA1 的膜定位與合成，增強突觸傳遞并誘發抑郁樣行為；D1-MSN 中 CPT1C 是氟西汀發揮抗抑郁作用的核心靶點。研究首次揭示了 CPT1C 作為 GluA1 雙重調控者的作用機制，明確了其在抑郁癥發生和治療中的關鍵作用，為抑郁癥提供了新的潛在治療靶點。

研究意義

理論意義：首次揭示 CPT1C 是 GluA1 蛋白從合成、翻譯后修飾到亞細胞定位的雙重調控因子，闡明了伏隔核不同亞型 MSN 中 CPT1C 對抑郁行為的雙向調控機制，完善了谷氨酸能系統調控抑郁癥的分子網絡，補充了蛋白棕櫚酰化修飾在情緒調節中的作用機制。

應用意義：明確 CPT1C 是抑郁癥的潛在新型治療靶點，為開發靶向 CPT1C 的特異性藥物提供了實驗依據；同時揭示氟西汀的作用依賴 D1-MSN 中 CPT1C，為優化現有抗抑郁藥物的臨床應用和開發精準化抗抑郁療法提供了新思路。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03516-4

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