中國(guó)博后一作Science：開發(fā)CAR-星形膠質(zhì)細(xì)胞，治療阿爾茨海默病

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默病（AD）是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致年齡相關(guān)癡呆的最常見原因。其病理過程從細(xì)胞外 β-淀粉樣蛋白（Aβ）的積累發(fā)展到神經(jīng)元內(nèi) tau 蛋白病，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。

目前，減緩阿爾茨海默病進(jìn)展最有效的策略是使用抗 Aβ 單克隆抗體，其中有三種已于近期獲得 FDA 批準(zhǔn)。然而，這些療法存在一些局限性，包括需要高劑量和反復(fù)給藥、治療窗口狹窄、存在諸如淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）等風(fēng)險(xiǎn)，以及依賴于 Fc 受體 γ 亞基（FcRγ）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些挑戰(zhàn)凸顯了開發(fā)新治療策略的必要性。

2026 年 3 月 5 日，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Marco Colonna教授團(tuán)隊(duì)（陳昀博士為論文第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Targeting amyloid-β pathology by chimeric antigen receptorastrocyte (CAR-A) therapy 的研究論文。

靶向 β-淀粉樣蛋白（Aβ）的免疫療法有望用于治療阿爾茨海默病，該研究將 CAR 技術(shù)引入了中樞神經(jīng)系統(tǒng)，構(gòu)建了可在體內(nèi)長(zhǎng)期表達(dá)并發(fā)揮吞噬功能的CAR-星形膠質(zhì)細(xì)胞（CAR-A），體外和小鼠體內(nèi)測(cè)試表明，CAR-A 可通過星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的協(xié)同作用有效減少 Aβ 斑塊形成，重塑大腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞生態(tài)，可能有助于減緩阿爾茨海默病進(jìn)展，從而為神經(jīng)退行性疾病帶來(lái)了全新的治療策略。

嵌合抗原受體（CAR）可通過將抗 Aβ 單鏈可變片段（scFv）與選定吞噬受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域融合來(lái)構(gòu)建，從而形成一個(gè)自給自足的系統(tǒng)，使大腦膠質(zhì)細(xì)胞能夠識(shí)別并清除 Aβ 聚集體。這種方法避免了反復(fù)給藥，并允許對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行精確調(diào)節(jié)，這是傳統(tǒng)抗體療法所不具備的能力。

由于用表達(dá) CAR 的髓系細(xì)胞替代內(nèi)源性小膠質(zhì)細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)持久的全腦覆蓋仍具挑戰(zhàn)性，研究團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)而將目標(biāo)鎖定在另一種吞噬性膠質(zhì)細(xì)胞群——星形膠質(zhì)細(xì)胞（Astrocyte）。因此，研究團(tuán)隊(duì)生成了表達(dá) CAR 的星形膠質(zhì)細(xì)胞——CAR-A，并利用系統(tǒng)性腺相關(guān)病毒 PHP.eB 血清型（AAV-PHP.eB）遞送，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)實(shí)現(xiàn)廣泛表達(dá)，以測(cè)試其在 Aβ 斑塊小鼠模型中清除淀粉樣蛋白病理的能力。

具體來(lái)說(shuō)，該研究提出了一種工程化嵌合抗原受體（CAR）系統(tǒng)的框架，在該框架中，抗 Aβ 單鏈可變片段（scFv）與吞噬受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相融合。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了四種不依賴 FcRγ 的抗 Aβ CAR，在永生化和原代星形膠質(zhì)細(xì)胞中均能有效發(fā)揮作用，增強(qiáng)吞噬作用，并在體外促進(jìn) Aβ42 低聚物的降解。基于這些數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)選擇了兩種 CAR 通過外周非侵入性 AAV-PHP.eB-GFAP 給藥方式在體內(nèi)遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞。一種結(jié)構(gòu)將 Crenezumab 與 MEGF10 的吞噬結(jié)構(gòu)域相連接（Cre-Megf10），另一種將 Aducanumab 與 Dectin1 的吞噬結(jié)構(gòu)域相連接（Adu-Dectin1）。

結(jié)果顯示，在 Aβ 斑塊形成后單次給予任一 CAR-A，3 個(gè)月內(nèi)可顯著降低淀粉樣蛋白負(fù)荷和神經(jīng)突萎縮，而早期給藥則可防止 Aβ 積累及相關(guān)的病理變化達(dá) 2.5 個(gè)月。單細(xì)胞核 RNA 測(cè)序和免疫染色顯示，這兩種 CAR 均可誘導(dǎo)疾病相關(guān)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，并使小膠質(zhì)細(xì)胞向更穩(wěn)態(tài)的狀態(tài)轉(zhuǎn)變，減少耗竭標(biāo)志物。值得注意的是，這些構(gòu)建體在下游效應(yīng)方面存在部分差異，Cre-Megf10 主要作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)，而 Adu-Dectin1 除了影響星形膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)外，還通過星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞之間的通訊作用于小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。

除了 CAR 療法在腫瘤學(xué)領(lǐng)域取得的成功之外，這項(xiàng)工作還確立了將吞噬細(xì)胞 CAR 技術(shù)應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的潛力。通過靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)揭示了阿爾茨海默病（AD）的一種新的治療信號(hào)軸，它補(bǔ)充了傳統(tǒng)上歸因于小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能，并擴(kuò)大了神經(jīng)免疫干預(yù)的細(xì)胞靶點(diǎn)范圍。不同的 CAR 設(shè)計(jì)驅(qū)動(dòng)了部分不同的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞程序這一觀察結(jié)果，突顯了該平臺(tái)的靈活性以及根據(jù)特定治療目標(biāo)調(diào)整 CAR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)會(huì)。

展望未來(lái)，持續(xù)優(yōu)化對(duì)于最大限度地清除淀粉樣蛋白、保護(hù)神經(jīng)元完整性、減少脫靶效應(yīng)以及將這種方法擴(kuò)展到其他細(xì)胞類型至關(guān)重要。總的來(lái)說(shuō)， 這些發(fā)現(xiàn)將 CAR 工程定位為治療神經(jīng)退行性疾病的一種可擴(kuò)展且可調(diào)的新策略。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads3972