上海
第五屆單細胞與空間組學論壇
血管受損后，身體如何啟動修復程序？如果修復“過當”，導致血管壁異常增厚、管腔狹窄，又會引發何種疾病？3月7日，浙江大學閃波、西湖大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院黃進宇、浙江省立同德醫院吳穎、中國科學院上海免疫與感染研究所邵孟樂團隊在國際知名期刊《Nature Communications》發表一項突破性研究：首次清晰描繪了血管損傷后，驅動血管壁異常增生的關鍵細胞對話圖譜。研究發現，血管外膜的間充質基質細胞會“指令”一類特殊的ST2陽性修復型巨噬細胞，通過一個名為“IL-33-ST2-骨橋蛋白（OPN）”的信號軸，共同推動血管平滑肌細胞增殖，導致新內膜增生。干預該信號軸，能有效緩解小鼠血管損傷模型中的病理性增生。這為預防心臟支架植入術后再狹窄等血管疾病，提供了全新的潛在治療策略。
研究背景：過度修復的臨床困境
CX3CR1+ 動脈巨噬細胞的募集對于血管內損傷誘導的新內膜增生至關重要
冠狀動脈疾病是全球首要死因，經皮冠狀動脈介入治療（俗稱“放支架”）是常用療法。然而，約16-20%的患者在術后會出現支架內再狹窄，其核心病理過程是血管內損傷引發血管平滑肌細胞過度增殖和遷移，導致血管壁增厚、管腔再度變窄。盡管血管平滑肌細胞是新內膜病變的主要細胞成分，但血管外膜中的各種細胞（如間充質基質細胞和巨噬細胞）及其相互作用，對于損傷后的血管修復與重塑至關重要。然而，驅動這一過程的細胞間通訊機制此前并不明晰。
核心發現：破譯細胞間的“指令”鏈條
動脈巨噬細胞異質性的表征揭示了一個促進損傷誘導的VSMC增殖的修復型巨噬細胞亞群
血管內損傷激活的MSCs表現出增強的免疫調節特征
研究利用小鼠股動脈導絲損傷模型，模擬臨床支架植入術對血管造成的內皮損傷。通過時間分辨的單細胞RNA測序和多色流式細胞術等高通量技術，團隊動態解析了損傷后動脈壁內免疫景觀的演變。
研究發現，損傷發生后，血管外膜中一群高表達PDPN的間充質基質細胞被激活。這些細胞是損傷局部白介素-33（IL-33）的主要細胞來源。機制上，損傷的內皮細胞釋放熱敏感大分子信號，激活了間充質基質細胞內的NF-κB信號通路，進而直接驅動了IL-33的轉錄與表達。
IL-33 在血管周圍MSCs中的表達被血管內損傷激活的NF-κB信號通路增強
MSCs中IL-33的失活影響血管內損傷誘導的動脈免疫重塑并抑制新內膜增生
關鍵樞紐：ST2+ 修復型巨噬細胞
IL-33激活的動脈巨噬細胞促進血管內損傷誘導的VSMC增殖和新內膜形成
IL-33作為一種“警報素”細胞因子，需要與其特異性受體ST2結合發揮作用。研究表明，損傷顯著提升了動脈中ST2的表達，并且大部分表達ST2的細胞是巨噬細胞。這些被IL-33激活的ST2陽性巨噬細胞，在功能上正是團隊此前鑒定的、具有促修復功能的巨噬細胞亞群。
那么，活化的ST2陽性巨噬細胞如何促進血管狹窄？進一步的機制挖掘鎖定了關鍵下游因子——骨橋蛋白。研究表明，IL-33-ST2信號能特異性地誘導巨噬細胞高表達并分泌骨橋蛋白。而骨橋蛋白則直接作用于血管平滑肌細胞，強力驅動其增殖。在基因敲除小鼠模型中，特異性阻斷間充質基質細胞的IL-33或髓系細胞的ST2，均能顯著降低損傷動脈中的骨橋蛋白水平，并有效抑制血管平滑肌細胞增殖和新內膜增生。
ST2+ 巨噬細胞來源的骨橋蛋白驅動血管內損傷后的新內膜增生
轉化價值：局部干預展現治療潛力
提出的模型：PDGFRβ+ 血管周圍間充質細胞在血管內損傷期間指導ST2+ 巨噬細胞應答
團隊設計了一種局部水凝膠遞送系統，在損傷動脈周圍局部應用包裹靶向IL-33或骨橋蛋白的小干擾RNA的水凝膠。這種局部干預策略，能夠有效沉默損傷局部的靶基因表達，在不影響全身的情況下，顯著減輕新內膜增生，遏制血管管腔狹窄。
研究意義與未來展望
該研究首次系統闡釋了“血管外膜間充質基質細胞—IL-33—ST2陽性修復型巨噬細胞—骨橋蛋白—血管平滑肌細胞”這一調控軸在損傷誘導的新內膜增生中的核心作用。它不僅深化了我們對血管損傷修復中免疫-間質細胞對話的理解，更為防治支架內再狹窄提供了新的特異靶點。研究表明，基于水凝膠的遞送系統有望成為一種有前景的策略，用于治療心血管疾病，例如經皮冠狀動脈介入治療后的再狹窄。未來，進一步在人體中驗證該機制，將推動相關療法向臨床邁進。
https://www.nature.com/articles/s41467-026-68587-x
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