湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院等單位合作發(fā)文：靶向化療耐藥性的新靶點

近日，湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院與湖南省人民醫(yī)院（湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院）研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“POU2F1 Promotes Chemoresistance in Colorectal Cancer Cells via Attenuates the MDR2 Degradation Mediated by PPP1R11 Lactylation”，本研究揭示了關(guān)鍵角色——POU2F1，這是一種已知能推動腫瘤進展的轉(zhuǎn)錄因子。研究人員發(fā)現(xiàn)這種癌基因在化療耐藥性結(jié)直腸癌中顯著過表達，通過抑制 MDR2 蛋白的降解來破壞治療效果。本研究結(jié)果凸顯了 POU2F1 在化療耐藥性以及調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)乳酰化方面的能力。此外，本研究工作將乳酰化與 POU2F1 對化療耐藥性的精細調(diào)節(jié)聯(lián)系起來，從而拓寬了目前對 POU2F1 生物功能以及靶基因調(diào)控機制的認識。

結(jié)直腸癌化療：腫瘤微環(huán)境“助力”耐藥性成治療難題

01

化療仍是中晚期結(jié)直腸癌（CRC）和轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的主要治療方法，在多種癌癥類型中均顯示出顯著的臨床療效。然而，其療效往往因化療耐藥性而受限，這是包括 CRC 在內(nèi)的惡性腫瘤面臨的一個重大挑戰(zhàn)。腫瘤微環(huán)境（TME）是一個由促腫瘤和抗腫瘤因素構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，在決定治療效果方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在 TME 中，趨化因子、促炎細胞因子、生長因子和代謝調(diào)節(jié)劑對 CRC 的化療耐藥性起著至關(guān)重要的作用。化療耐藥性，尤其是在聯(lián)合治療中，已成為癌癥研究的一個關(guān)鍵焦點。

POU2F1通過抑制PP1R11介導(dǎo)的MDR2泛素化賦予耐藥性

02

先前的研究表明，PPP1R11 會誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細胞中 MDR2 發(fā)生泛素化，而 POU2F1 過表達會抑制 PPP1R11 的表達。為了探究 POU2F1 介導(dǎo)的 PPP1R11 下調(diào)是否會導(dǎo)致 MDR2 泛素化以及化療耐藥性，研究人員開展了一系列實驗。體外分析顯示，PPP1R11 過表達可抵消 POU2F1 對 MDR2 在 K413 和 K538 位點泛素化的抑制作用，而 PPP1R11 沉默則增強了這種抑制作用。此外，PPP1R11 過表達可降低 POU2F1 過表達的結(jié)直腸癌細胞的增殖，并恢復(fù)了這些細胞對奧沙利鉑和伊立替康的化療敏感性。值得注意的是，研究人員進行了體內(nèi)實驗，Kaplan-Meier 分析顯示，HCT116-POU2F1 小鼠的總生存期顯著縮短，但 PPP1R11 共表達延長了生存期。HCT116-POU2F1 小鼠的腫瘤生長速度和重量增加，而 PPP1R11 過表達則減輕了這些影響。此外，MDR2 表達的免疫組化分析結(jié)果與這些觀察結(jié)果一致。

POU2F1 在體內(nèi)和體外均能減弱 PPP1R11 介導(dǎo)的 MDR2 在 K413 和 K538 位點的泛素化

這些結(jié)果共同表明，POU2F1 減少了 PPP1R11 介導(dǎo)的 MDR2 泛素化，從而促進了結(jié)直腸癌的化療耐藥性。

結(jié)論

03

總之，本研究揭示了 POU2F1 是 MDR2 泛素化和降解的新調(diào)節(jié)因子，闡明了 POU2F1-MCT4-PPP1R11 乳酰化軸是控制 MDR2 穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵機制。這些發(fā)現(xiàn)不僅為通過抑制 POU2F1 來克服化療耐藥性提供了新的治療靶點，而且為優(yōu)化針對結(jié)直腸癌化療耐藥性的靶向干預(yù)策略提供了重要見解。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522316

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