南京大學(xué)顧寧院士領(lǐng)銜！仿生級聯(lián)納米反應(yīng)器問世，為動(dòng)脈粥樣硬化靶向治療提供全新策略

動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，其發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激和過度炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。然而，現(xiàn)有的抗氧化和抗炎療法在臨床轉(zhuǎn)化中面臨諸多瓶頸。近日，南京大學(xué)顧寧院士、東南大學(xué)盛靜逸教授團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)發(fā)表于國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的最新研究：研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種受自然界多酶復(fù)合體啟發(fā)的級聯(lián)納米反應(yīng)器，該平臺能精準(zhǔn)靶向動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，高效清除活性氧并調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境，在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出卓越的治療潛力，為這一慢性炎癥性疾病的精準(zhǔn)診療帶來了新希望。

用于靶向動(dòng)脈粥樣硬化治療的中性粒細(xì)胞膜包裹限域級聯(lián)納米酶 (USPB@SeDMSN@NM)

核心創(chuàng)新：仿生設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)

納米反應(yīng)器的表征

該研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種名為USPB@SeDMSN@NM的納米反應(yīng)器。其核心創(chuàng)新在于仿生構(gòu)建了一個(gè)“空間限域”的級聯(lián)催化系統(tǒng)：

• 載體：采用具有大孔徑（約25納米）的樹枝狀介孔二氧化硅納米顆粒（DMSN）作為骨架，其高比表面積和孔道結(jié)構(gòu)為負(fù)載催化活性中心提供了理想場所。

• 催化核心：將具有超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）活性的超小普魯士藍(lán)納米顆粒（USPB），與具有谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）活性的硒（Se）共同裝載于DMSN的孔道中。這種設(shè)計(jì)模擬了天然多酶復(fù)合體（MECs）中多種酶緊密協(xié)作的方式，在納米尺度的受限空間內(nèi)，實(shí)現(xiàn)了對超氧陰離子、過氧化氫、羥基自由基等多種活性氧（ROS）的高效、順序清除，顯著提升了整體催化效率。

• 靶向外殼：在納米反應(yīng)器表面包裹了一層從中性粒細(xì)胞提取的細(xì)胞膜（NM）。中性粒細(xì)胞在炎癥部位具有天然趨向性。該仿生涂層賦予納米顆粒“主動(dòng)靶向”能力，使其能夠借助膜上的粘附分子識別并富集于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處的活化的內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。

多功能治療機(jī)制：抗氧化、抗炎、抗衰老“三管齊下”

USPB@SeDMSN@NM 的細(xì)胞攝取效率、ROS清除能力、巨噬細(xì)胞極化、抗炎及抗衰老活性的體外探索

體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)驗(yàn)證了該納米平臺的多重治療功能：

• 高效清除ROS，緩解氧化應(yīng)激：該納米反應(yīng)器集成的SOD/CAT/GPx多酶活性，能有效清除炎癥微環(huán)境中過量的ROS，從源頭上減輕氧化損傷。

• 重編程巨噬細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)炎癥：通過清除ROS和可能的膜信號傳導(dǎo)，該納米平臺能顯著促進(jìn)巨噬細(xì)胞從促炎的M1表型向抗炎的M2表型極化，并降低IL-6、IL-1β、TNF-α等關(guān)鍵促炎因子水平。

• 抑制泡沫細(xì)胞形成：通過降低氧化應(yīng)激和炎癥，該治療能有效減少巨噬細(xì)胞對氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）的攝取，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)鍵特征——泡沫細(xì)胞的形成。

• 保護(hù)DNA，延緩細(xì)胞衰老：該平臺能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受ROS誘導(dǎo)的DNA損傷，下調(diào)衰老相關(guān)基因p53和p21的表達(dá)，并減少衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶陽性細(xì)胞，顯示出顯著的抗衰老效應(yīng)。

體內(nèi)驗(yàn)證：精準(zhǔn)靶向與顯著療效

多功能納米平臺在 APOE?/? 小鼠體內(nèi)靜脈注射后的藥代動(dòng)力學(xué)、生物分布及斑塊靶向功效

在載脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠中，該納米平臺顯示出良好的轉(zhuǎn)化潛力：

• 長循環(huán)與靶向蓄積：中性粒細(xì)胞膜涂層賦予了其“隱身”功能，使其血液循環(huán)半衰期延長至14.69小時(shí)，遠(yuǎn)超未包裹的納米顆粒。體內(nèi)成像顯示，USPB@SeDMSN@NM能主動(dòng)靶向并在主動(dòng)脈斑塊部位特異性蓄積。

• 有效抑制斑塊進(jìn)展：治療后，小鼠主動(dòng)脈的斑塊總面積顯著減少。組織學(xué)分析進(jìn)一步顯示，治療組的斑塊內(nèi)壞死核心減小，巨噬細(xì)胞浸潤減少，膠原含量增加，且與斑塊不穩(wěn)定性相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達(dá)下調(diào)，表明斑塊趨于穩(wěn)定。

• 良好的生物安全性：降解實(shí)驗(yàn)表明，其二氧化硅骨架可在體內(nèi)緩慢生物降解。血液學(xué)、血生化及主要器官病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明顯毒性，顯示出良好的生物相容性。

靜脈給藥的 USPB@SeDMSN@NM 在動(dòng)脈粥樣硬化小鼠中的治療效果

USPB@SeDMSN@NM 通過清除ROS和延緩細(xì)胞衰老來改善斑塊形成

研究意義與未來展望

該研究成功構(gòu)建了一種仿生、多功能集成的新型納米治療平臺。它通過模擬天然酶系統(tǒng)的空間組織和級聯(lián)催化原理，結(jié)合細(xì)胞膜的主動(dòng)靶向能力，實(shí)現(xiàn)了對動(dòng)脈粥樣硬化復(fù)雜病理環(huán)節(jié)（氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞衰老）的協(xié)同干預(yù)。不僅為動(dòng)脈粥樣硬化的靶向治療提供了一種強(qiáng)有力的新策略，也為設(shè)計(jì)用于其他炎癥性疾病的高效納米酶平臺提供了創(chuàng)新思路，展現(xiàn)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)診療領(lǐng)域的廣闊前景。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02598-4

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