MIT科研團(tuán)隊(duì)《Nature》發(fā)文，一作入職南京大學(xué)

3月10日，麻省理工學(xué)院化學(xué)系Alison E. Wendlandt副教授為唯一通訊作者在全球頂尖期刊《Nature》發(fā)表了題為“Alcohol group migration by proximity-enhanced H atom abstraction”的研究論文。麻省理工學(xué)院是本文的第一完成單位。本文的第一作者是麻省理工學(xué)院博士后徐騫（現(xiàn)入職南京大學(xué)化學(xué)學(xué)院）。麻省理工學(xué)院化學(xué)系Alison E. Wendlandt教授團(tuán)隊(duì)完成了這項(xiàng)具有突破性意義的有機(jī)合成領(lǐng)域研究，為分子結(jié)構(gòu)編輯提供了全新策略。

TOP小編了解到，徐騫于2014~2018年就讀于南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，獲得理學(xué)學(xué)士學(xué)位（導(dǎo)師：俞壽云教授）。

徐騫第一單位是麻省理工學(xué)院，第二單位是南京大學(xué)

傳統(tǒng)有機(jī)合成中，醇基精準(zhǔn)遷移長(zhǎng)期缺乏高效解決方案，現(xiàn)有方法多局限于酶催化體系，應(yīng)用范圍受到極大限制。針對(duì)這一核心難題，麻省理工學(xué)院化學(xué)系的Wendlandt教授團(tuán)隊(duì)提出全新策略，通過鄰近效應(yīng)增強(qiáng)氫原子攫取，成功實(shí)現(xiàn)醇基的精準(zhǔn)、可控遷移，有效突破了傳統(tǒng)技術(shù)的局限，為有機(jī)合成領(lǐng)域相關(guān)研究提供了全新思路。

分子結(jié)構(gòu)的細(xì)微調(diào)整往往會(huì)引發(fā)分子功能的根本性變化，而傳統(tǒng)化學(xué)合成中，若要實(shí)現(xiàn)官能團(tuán)的位點(diǎn)調(diào)整，往往需要對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行完全重新合成，不僅耗時(shí)費(fèi)力，還會(huì)大幅增加分子設(shè)計(jì)與合成的成本，這一痛點(diǎn)長(zhǎng)期困擾著有機(jī)合成、藥物研發(fā)等相關(guān)領(lǐng)域。近年來，分子微擾編輯方法不斷發(fā)展，原子取代、立體中心反轉(zhuǎn)等技術(shù)逐步成熟，但針對(duì)醇基這一常見官能團(tuán)的精準(zhǔn)遷移，始終缺乏高效、通用的解決方案——此前已有的羥基遷移方法多局限于酶催化體系，依賴復(fù)雜的氫鍵網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定過渡態(tài)，難以通過小分子催化劑復(fù)現(xiàn)，極大限制了其應(yīng)用范圍。

針對(duì)這一核心難題，Alison E. Wendlandt教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)過長(zhǎng)期探索，提出了一種通過鄰近效應(yīng)增強(qiáng)的氫原子攫取實(shí)現(xiàn)醇基遷移的全新編輯策略，成功實(shí)現(xiàn)了常見醇官能團(tuán)向鄰近位點(diǎn)的精準(zhǔn)遷移，且具備可預(yù)測(cè)的區(qū)域選擇性和立體選擇性，從根本上突破了傳統(tǒng)方法的局限。該反應(yīng)在激發(fā)態(tài)十鎢酸鹽陰離子催化的可逆氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）條件下完成，核心通過1,2-酰氧基自由基遷移步驟實(shí)現(xiàn)，而底物與試劑之間非共價(jià)相互作用產(chǎn)生的鄰近效應(yīng)，巧妙解決了極性不匹配位點(diǎn)難以高效形成自由基的關(guān)鍵瓶頸，讓遷移反應(yīng)得以高效、可控地進(jìn)行。

作為第一作者，徐騫博士在該研究中承擔(dān)了核心實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與驗(yàn)證工作，主導(dǎo)完成了底物篩選、反應(yīng)條件優(yōu)化、機(jī)理探究等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為研究成果的落地奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)以對(duì)映體富集的(R)-2b為起始原料，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)30小時(shí)反應(yīng)后，產(chǎn)物2c仍保持良好的對(duì)映選擇性（93:7 e.r.），較短反應(yīng)時(shí)間下對(duì)映特異性更高，證明了該方法在立體選擇性控制上的優(yōu)勢(shì)；在克級(jí)規(guī)模反應(yīng)中，分離收率達(dá)到80%，且立體構(gòu)型保持穩(wěn)定，經(jīng)堿性條件下酯基輔助基的定量水解可獲得游離醇，進(jìn)一步驗(yàn)證了該方法的實(shí)用性。

為深入揭示反應(yīng)機(jī)理，研究團(tuán)隊(duì)開展了系統(tǒng)的機(jī)理研究與理論計(jì)算。通過哈米特實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，σp+參數(shù)與log(kx/kH)值呈顯著負(fù)斜率線性相關(guān)，表明決速過渡態(tài)存在正電荷積累，與高度電荷分離的自由基遷移步驟特征一致；密度泛函理論（DFT）計(jì)算則定位了兩個(gè)近簡(jiǎn)并的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)，分別對(duì)應(yīng)協(xié)同的三元環(huán)與五元環(huán)自由基遷移過程，兩種構(gòu)型中苯基與甲基取代基的反式排布在能量上更具優(yōu)勢(shì)，與實(shí)驗(yàn)結(jié)果形成完美呼應(yīng)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)中性吡啶片段遷移的過渡態(tài)能量顯著更高，凸顯了路易斯酸活化的加速效應(yīng)，同時(shí)排除了分步反應(yīng)路徑的可能性，明確了協(xié)同自由基遷移的核心機(jī)制。

在底物適用范圍研究中，研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了一系列仲醇和叔醇衍生物，發(fā)現(xiàn)成功遷移通常發(fā)生在從活化位點(diǎn)（如仲芐基、叔碳位）向非活化位點(diǎn)（如仲脂肪位）的轉(zhuǎn)移，這一特性源于自由基穩(wěn)定性梯度驅(qū)動(dòng)的熱力學(xué)控制，有效避免了“過度遷移”的發(fā)生，確保了產(chǎn)物的高選擇性。其中，帶有不同電子取代基的仲芐基醇衍生物均能順利反應(yīng)，產(chǎn)率在42%-75%之間；線性和環(huán)狀叔醇衍生物（5-12元環(huán)大小）也能高效轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鄰位仲酯產(chǎn)物，展現(xiàn)出廣泛的底物兼容性。盡管目前該方法在非活化仲碳位點(diǎn)的遷移上仍存在局限性，但這一特性反而為復(fù)雜體系中的產(chǎn)物選擇性提供了保障，進(jìn)一步提升了方法的實(shí)用價(jià)值。

該研究的核心價(jià)值不僅在于實(shí)現(xiàn)了醇基遷移的技術(shù)突破，更在于為有機(jī)合成提供了全新的合成邏輯。研究團(tuán)隊(duì)探索發(fā)現(xiàn)，將這種醇基遷移策略與經(jīng)典醇基引入方法相結(jié)合，可形成兩階段合成邏輯，為獲取非經(jīng)典氧化模式提供了形式化途徑——這類氧化模式原本難以通過傳統(tǒng)方法獲得，在藥物先導(dǎo)化合物優(yōu)化、代謝譜分析及催化劑開發(fā)等領(lǐng)域具有重要意義。例如，研究團(tuán)隊(duì)以對(duì)映純(S)-氧化苯乙烯為原料，經(jīng)有機(jī)銅酸鹽加成、酯化、遷移及脫保護(hù)等步驟，成功獲得具有良好對(duì)映選擇性的擬對(duì)稱手性同芐基醇，而這類化合物通過現(xiàn)有對(duì)映面區(qū)分方法難以實(shí)現(xiàn)獨(dú)立對(duì)映選擇性合成。

作者簡(jiǎn)介

Alison Wendlandt，現(xiàn)任麻省理工學(xué)院化學(xué)系副教授。出生于科羅拉多州，本科就讀于芝加哥大學(xué)獲得理學(xué)學(xué)士學(xué)位，2015年在威斯康星大學(xué)麥迪遜分校獲得博士學(xué)位，后在哈佛大學(xué)從事博士后研究工作。2018年入職麻省理工學(xué)院。致力于新型選擇性催化反應(yīng)的開發(fā)和機(jī)理闡明。

徐騫，出生于湖北十堰。現(xiàn)任南京大學(xué)化學(xué)學(xué)院助理教授，國(guó)家海優(yōu)，本科就讀于南京大學(xué)獲得理學(xué)學(xué)士學(xué)位，后在明尼蘇達(dá)大學(xué)雙城分校獲得博士學(xué)位，2024年期在麻省理工學(xué)院從事博士后研究工作。在博后期間開發(fā)幾種無熱、無試劑、無添加劑的環(huán)加成反應(yīng)來生成反應(yīng)性中間體，并研究了它們的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)性。

撰文：奔向大自然

編輯：艾克旦

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