新免疫代謝軸！南京醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)合作發(fā)文：口腔鱗癌潛在治療策略

近日，南京醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了題為“Lactate-induced metabolic reprogramming of TAMs impairs antigen presentation capacity via C/EBPα–CD74 axis in oral squamous cell carcinoma”的研究論文，本研究證明了腫瘤微環(huán)境中的乳酸積累會(huì)誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）發(fā)生代謝重編程，從而促使 C/EBPα 發(fā)生乙酰化，進(jìn)而抑制 CD74 的表達(dá)。CD74 的這種下調(diào)會(huì)損害 TAMs 的抗原呈遞能力，抑制 T 細(xì)胞的活化，最終促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果揭示了乳酸 - C/EBPα - CD74 軸在塑造腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞功能方面所起的關(guān)鍵作用，并為口腔鱗狀細(xì)胞癌的免疫治療提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

口腔鱗狀細(xì)胞癌：聚焦腫瘤微環(huán)境，揭秘巨噬細(xì)胞表型可塑性

01

口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）中最常見的類型，在全球范圍內(nèi)位居第六大常見癌癥。術(shù)后復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍是影響 OSCC 患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的出現(xiàn)以及免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的應(yīng)用，腫瘤微環(huán)境（TME）已被認(rèn)為是影響腫瘤進(jìn)展和預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵因素。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）被認(rèn)為是 TME 中最豐富的免疫細(xì)胞類型。由于其顯著的功能可塑性和異質(zhì)性，TAMs 在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。一方面，TAMs 可通過 PD-L1/PD-1 促進(jìn)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）的分化，同時(shí)抑制 CD8+T 細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞殺傷活性，從而抑制 T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。另一方面，它們可以采取促炎表型，增加 TNF-α 和 IL-12 的分泌，激活自然殺傷（NK）細(xì)胞，直接吞噬腫瘤細(xì)胞，并通過抗原呈遞刺激 T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。巨噬細(xì)胞表型可塑性的分子機(jī)制尚未完全明了。

乳酸通過C/EBPα乙酰化抑制CD74轉(zhuǎn)錄

02

為了確定乳酸抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中 CD74 表達(dá)的上游調(diào)控機(jī)制，研究人員用不同濃度的乳酸處理骨髓來源的巨噬細(xì)胞（BMDMs）。為了確定 CD74 表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，研究人員對(duì) PROMO：ALGGEN 啟動(dòng)子分析和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)（PROMO）、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控?cái)?shù)據(jù)庫（GTRD）以及 ChIP-Atlas 數(shù)據(jù)庫的預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行交叉分析。

然后研究人員評(píng)估了腫瘤環(huán)境中乳酸的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)乳酸處理顯著削弱了 C/EBPα 與 Cd74 啟動(dòng)子的結(jié)合，這表明乳酸通過抑制 C/EBPα 的活性來干擾 Cd74 的轉(zhuǎn)錄。此外，在晚期腫瘤的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）以及經(jīng)乳酸刺激后，C/ebpα 的表達(dá)也有所降低。

為了進(jìn)一步評(píng)估 C/EBPα 乳酰化在口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）體內(nèi)相關(guān)性，研究人員檢測(cè)了原發(fā)性和復(fù)發(fā)性腫瘤模型中巨噬細(xì)胞內(nèi) C/EBPα、CD74 和乙酰賴氨酸的表達(dá)。復(fù)發(fā)性腫瘤中 CD74lo 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）浸潤增加，且 C/EBPα 與乙酰賴氨酸共定位增強(qiáng)。

通過使用組蛋白去乙酰化酶（HDAC）激活劑 iTSA 處理，可增加體外腫瘤細(xì)胞上清液刺激的骨髓源性巨噬細(xì)胞（BMDMs）中 CD74 的表達(dá)，并恢復(fù)其抗原呈遞功能。一致地，在體內(nèi)腫瘤建立期間給予 iTSA 可顯著增加 CD74hi TAMs 的浸潤并抑制腫瘤生長。這些數(shù)據(jù)綜合表明，針對(duì) C/EBPα 的乳酰化進(jìn)行干預(yù)可能成為治療口腔鱗狀細(xì)胞癌的一種潛在策略。

乳酸通過 C/EBPα 乙酰化下調(diào) CD74 的表達(dá)

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70639

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