突破性研究！首次系統揭示CAR-T與CAR-NKT細胞對抗實體瘤的根本性差異與調控機制

近日，一項發表于國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的突破性研究，通過高分辨率的時空轉錄組學分析，首次系統性揭示了CAR-NKT細胞與傳統的CAR-T細胞在治療實體瘤時，在體內行為、代謝動態及免疫調節方面存在根本性差異。這項研究為克服當前CAR-T細胞療法在實體瘤中面臨的挑戰，開發下一代“現貨型”、更安全有效的細胞免疫療法提供了關鍵的機制見解和新的策略方向。

CAR-T和CAR-NKT細胞展現出不同的抗腫瘤功效

CAR-NKT細胞展現卓越抗腫瘤效能與安全性

在抗腫瘤反應過程中，CAR-T和CAR-NKT細胞表現出不同的體內藥代動力學和藥效學（PK/PD）

研究通過直接比較源自外周血單核細胞（PBMC）的傳統CAR-T細胞與源自造血干細胞和祖細胞（HSPC）的、并經過IL-15增強的同種異體CAR-NKT細胞，發現CAR-NKT細胞在多個方面表現更優。

在臨床前卵巢癌模型中，CAR-NKT細胞實現了完全的腫瘤清除和長期的動物生存，而CAR-T細胞僅能延緩腫瘤生長，未能實現治愈。機制上，CAR-NKT細胞顯示出更強的腫瘤歸巢與浸潤能力，并能通過CAR依賴和NK受體（NKR）依賴的雙重機制殺傷腫瘤細胞，從而有效應對抗原表達異質性或丟失的腫瘤。

更引人注目的是其獨特且更優的安全性。研究顯示，CAR-NKT細胞的體內擴增更為可控，主要局限于腫瘤所在的腹腔，全身系統性擴散極少，因此未觀察到異種移植物抗宿主病相關的毒性。相比之下，CAR-T細胞在后期會出現系統性擴增和遷移，并伴隨嚴重的毒性反應。即使為CAR-T細胞也工程化表達IL-15以增強其持久性，雖然能提升抗腫瘤效果，但會引發嚴重的細胞因子釋放綜合征樣反應，凸顯了安全性隱憂。而同樣表達IL-15的CAR-NKT細胞則未觀察到此類嚴重毒性。

時空圖譜揭示根本性差異：從藥代動力學到細胞狀態

時空基因譜分析揭示了CAR-T和CAR-NKT細胞之間不同的聚類動態

研究團隊創新性地結合了單細胞RNA測序（scRNA-seq）和體內功能驗證，構建了治療細胞與實體瘤微環境相互作用并擴散至宿主組織期間的獨特時空圖譜。通過對超過27萬個單個細胞的分析，揭示了兩種療法在細胞動力學和分子特征上的顯著不同。

1. 截然不同的體內藥代動力學（PK/PD）：

CAR-NKT細胞注射后呈先擴增后收縮的自我限制模式，并能在體內持久存在超過100天。其組織分布高度局限于腫瘤部位。而CAR-T細胞則表現出不受控的擴增和廣泛的全身性分布。

2. 持續的功能狀態與更低的耗竭傾向：

在腫瘤微環境中，CAR-T細胞隨時間推移迅速表現出耗竭特征，并伴隨代謝功能的波動和下降。相反，CAR-NKT細胞在腫瘤內維持了更強的效應樣和記憶樣表型，耗竭特征顯著更低，并保持了穩定、平衡的代謝活動。這種“效應/記憶富集、低耗竭”的細胞狀態可能是其長效抗腫瘤活性的關鍵。

3. 獨特的歸巢與滯留機制：

CAR-NKT細胞表達高水平的組織駐留和炎癥相關趨化因子受體，以及極低的淋巴結歸巢受體。其S1PR1低、CD69高的表型進一步促進了組織駐留，減少了通過血液再循環，從而實現了優異的腫瘤內滯留和持久性。

瘤內時程基因譜分析揭示了CAR-T和CAR-NKT細胞之間不同的代謝動態

關鍵發現：CAR-NKT與CAR-T細胞受不同免疫檢查點調控

與輸注后第28天收集的CAR-T細胞相比，全組織范圍的基因譜分析顯示CAR-NKT細胞具有更慢的跨組織平衡和更少的分化進程

研究的一個突破性發現是，調控CAR-NKT和CAR-T細胞活性的關鍵免疫檢查點通路并不相同。通過細胞間通訊分析發現：

• 在CAR-T細胞與腫瘤細胞的相互作用中，TIGIT-CD112是主要的抑制性受體-配體對。

• 在CAR-NKT細胞與腫瘤細胞的相互作用中，CD96-CD155是主要的抑制性受體-配體對。

體內功能實驗完美驗證了這一發現：阻斷TIGIT能顯著增強CAR-T細胞的抗腫瘤效果，而阻斷CD96則能特異性增強CAR-NKT細胞的療效。這一發現為開發針對特定細胞療法的“量身定制”式聯合免疫檢查點阻斷策略提供了直接依據，避免了目前PD-1/PD-L1等檢查點抑制劑與CAR-T聯用在實體瘤中療效有限的問題。

靶向卵巢癌的CAR-NKT細胞受到與調控傳統CAR-T細胞不同的免疫檢查點的調節

比較同種異體HSPC來源的CAR-NKT細胞與臨床使用的自體CAR-NKT細胞用于實體瘤治療

研究意義與未來展望

該研究首次通過高分辨率的時空多組學分析，系統比較了CAR-T與CAR-NKT細胞療法，不僅揭示了CAR-NKT細胞在實體瘤治療中更優的腫瘤靶向性、持久性和安全性，還發現了其獨特的免疫檢查點調控網絡。

這些發現為將CAR-NKT細胞開發為用于實體瘤的下一代同種異體細胞療法平臺提供了堅實的臨床前證據和清晰的優化路徑。未來，結合針對CD96等特定通路的基因編輯或藥物阻斷，有望進一步提升CAR-NKT細胞的療效，為攻克實體瘤這一細胞治療領域的長期難題帶來新的希望。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02602-x

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