突破百年難題！北京大學(xué)，最新Nature，所有作者中文署名

炔烴作為有機(jī)合成中不可或缺的結(jié)構(gòu)單元，在藥物、材料和復(fù)雜分子的構(gòu)建中扮演著關(guān)鍵角色。然而，盡管烯烴氫化生成烷烴的反應(yīng)已經(jīng)非常成熟，烯烴向炔烴的直接轉(zhuǎn)化卻是一個(gè)長(zhǎng)期未解的挑戰(zhàn)。自1861年Markovnikov提出多步鹵化-消除路線以來(lái)，傳統(tǒng)方法通常需要在強(qiáng)堿或高溫條件下進(jìn)行，如使用KOH、NaNH?等，反應(yīng)條件劇烈，官能團(tuán)耐受性差，難以應(yīng)用于復(fù)雜分子的后期修飾。此外，烯烴脫氫在熱力學(xué)上極為不利，且需要選擇性活化更強(qiáng)的烯基C–H鍵而非較弱的烯丙基C–H鍵，這使得該轉(zhuǎn)化更加困難。因此，發(fā)展一種溫和、高效、官能團(tuán)兼容性強(qiáng)的烯烴直接脫氫成炔方法，一直是合成化學(xué)中的“圣杯”之一。

鑒于此，北京大學(xué)焦寧教授開(kāi)創(chuàng)了一種基于硒蒽（selenanthrene）試劑的新型烯烴脫氫平臺(tái)，首次實(shí)現(xiàn)了在溫和條件下將烯烴直接轉(zhuǎn)化為炔烴。該試劑通過(guò)調(diào)控硒的氧化狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)對(duì)烯烴的高選擇性加成-消除循環(huán)，具備優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性和廣泛的底物適用性。該方法不僅適用于E-烯烴、Z-烯烴和末端烯烴，還能實(shí)現(xiàn)烯烴構(gòu)型的反轉(zhuǎn)與分離，解決了傳統(tǒng)方法無(wú)法處理的難題。此外，硒試劑可回收再利用，展現(xiàn)了良好的可持續(xù)性和實(shí)用潛力。相關(guān)研究成果以題為“Direct conversion from alkenes to alkynes”發(fā)表在最新一期《nature》上。

反應(yīng)開(kāi)發(fā)

研究團(tuán)隊(duì)在前期對(duì)烯烴氧化反應(yīng)的研究基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成了硒蒽試劑（S1），并通過(guò)單步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)百克級(jí)規(guī)模制備（圖1b）。該試劑經(jīng)氧化得到5-氧硒蒽（S2），在Tf?O存在下生成高親電活性物種，可在35 °C下與烯烴反應(yīng)生成炔烴（圖1c）。研究對(duì)比了兩種反應(yīng)條件：條件A適用于對(duì)氧化敏感或易發(fā)生氫提取的底物，條件B則更適用于復(fù)雜分子。與硫蒽相比，硒試劑顯著提高了炔烴的選擇性，避免了共軛二烯副產(chǎn)物的生成（圖1c，entries 3–5）。堿的選擇也顯著影響反應(yīng)路徑，Cs?CO?、Et?N等有利于炔烴生成，而吡啶則傾向于生成二烯。

圖 1 | 反應(yīng)設(shè)計(jì)與條件

底物范圍

該方法展現(xiàn)出極佳的底物普適性，能夠兼容傳統(tǒng)方法難以耐受的官能團(tuán)，包括烷基氯（7）、溴（8）、對(duì)甲苯磺酸酯（9）、Fmoc（15）、三氟乙酸酯（10）、三氟乙酰胺（17）以及環(huán)氧化物（44）（圖2a）。此外，反應(yīng)對(duì)羧酸（5）、胺（13）、酰胺（20, 21）、疊氮（22）、醛（24）和炔烴（25）等敏感基團(tuán)也表現(xiàn)出良好耐受性。值得注意的是，電子貧乏的烯烴更易生成共軛二烯（34），提示反應(yīng)路徑與堿介導(dǎo)的烯丙基質(zhì)子消除密切相關(guān)。對(duì)于Z-烯烴和末端烯烴，只需更換為NaOH或KO'Bu即可順利轉(zhuǎn)化（圖2b, 2c）。Z/E混合烯烴亦可高效轉(zhuǎn)化為炔烴，拓展了傳統(tǒng)方法無(wú)法實(shí)現(xiàn)的底物范圍。

圖 2 | 底物

合成應(yīng)用

該方法在復(fù)雜分子的后期修飾中展現(xiàn)出巨大潛力。研究團(tuán)隊(duì)成功將其應(yīng)用于含多個(gè)烯烴的天然產(chǎn)物（46）、烯酮（48）、不飽和酯（49）和可氧化的硫醚（50）等底物中，均實(shí)現(xiàn)高效轉(zhuǎn)化（圖3a）。在含氮雜環(huán)如吡啶、嘧啶、噻唑的達(dá)沙替尼衍生物（51）和含肽鍵的環(huán)肽（52）中，反應(yīng)同樣順利進(jìn)行。此外，結(jié)合烷烴脫氫策略（圖3b），研究實(shí)現(xiàn)了從烷烴到烯烴再到炔烴的兩步轉(zhuǎn)化，極大拓展了底物來(lái)源。更重要的是，該平臺(tái)還實(shí)現(xiàn)了烯烴構(gòu)型的反轉(zhuǎn)（圖3c）和Z/E混合物的選擇性分離（圖3e, 3f），為解決傳統(tǒng)方法無(wú)法處理的構(gòu)型異構(gòu)問(wèn)題提供了新思路。

圖 3 | 合成應(yīng)用

機(jī)理研究

通過(guò)NMR和X射線晶體學(xué)，研究團(tuán)隊(duì)成功表征了反應(yīng)中的關(guān)鍵中間體，包括硒蒽二聚體陽(yáng)離子（60）和自由基陽(yáng)離子（61）（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖5）。自由基鐘實(shí)驗(yàn)排除了自由基機(jī)理的可能性（圖4b），支持[4+2]環(huán)加成機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，硒試劑相較于硫試劑更不易發(fā)生烯丙基消除，從而更有利于炔烴生成（圖4c）。最終提出了一個(gè)統(tǒng)一的反應(yīng)機(jī)制：活性物種與烯烴發(fā)生環(huán)加成生成單加成中間體（65），隨后經(jīng)堿促進(jìn)的兩次消除生成炔烴，并再生硒蒽（S1），實(shí)現(xiàn)試劑循環(huán)（圖4d）。

圖 4 | 機(jī)理研究

擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖 5

總結(jié)與展望

焦寧教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的這一種基于硒蒽試劑的溫和、高效、可回收的烯烴直接脫氫成炔新方法，解決了這一百年合成難題。該方法不僅具備廣泛的底物普適性和官能團(tuán)耐受性，還可實(shí)現(xiàn)烯烴構(gòu)型的反轉(zhuǎn)與選擇性分離，展現(xiàn)出超越傳統(tǒng)方法的合成潛力。未來(lái)，該平臺(tái)有望在藥物發(fā)現(xiàn)、天然產(chǎn)物修飾和功能材料合成中發(fā)揮重要作用，推動(dòng)炔烴作為多功能中間體的更廣泛應(yīng)用。研究團(tuán)隊(duì)已就此技術(shù)申請(qǐng)專利，為實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。