上海
近日，上海大學/上海同濟大學附屬第十人民醫院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“SMAD4 Palmitoylation Drives a Metabolic-Transcriptional Circuit to Promote Tumorigenesis and Confers Radiosensitivity in Pancreatic Cancer”，本研究證明了棕櫚酸水平的升高反過來又增強了 SMAD4 的棕櫚酰化，從而建立了自我放大的 SMAD4 棕櫚酰化 - FASN - 棕櫚酸正反饋回路，推動了胰腺導管腺癌（PDAC）腫瘤的生長。尤其是，SMAD4 的棕櫚酰化在體外和體內均使 PDAC 細胞對放療更敏感，揭示了其在腫瘤進展和治療反應之間的雙重作用。而且，臨床相關的 SMAD4 突變體（R361C 和 R361H）表現出增強的棕櫚酰化，突顯了該機制在腫瘤發生中的病理相關性。總之，這些發現揭示了一個代謝 - 轉錄回路，其中棕櫚酰化將脂質代謝與 SMAD4 驅動的腫瘤發生聯系起來，并將 SMAD4 棕櫚酰化定位為胰腺癌的治療弱點。
PDAC中SMAD4作用及治療策略需求待明
01
胰腺導管腺癌（PDAC）是最具侵襲性的惡性腫瘤之一，在全球范圍內，無論男女，其都是癌癥相關死亡的第六大原因。其極差的預后很大程度上歸因于多種因素，包括早期檢測率低、進展迅速以及對化療耐藥。基因組分析顯示，包括癌基因 KRAS 以及腫瘤抑制基因 CDKN2A、TP53 和 SMAD4 在內的體細胞基因突變在 PDAC 中頻繁出現。值得注意的是，SMAD4 突變在約 50%的 PDAC 病例中存在，與放療抵抗和顯著更差的預后密切相關。然而，在剩余 40%至 50%的 SMAD4 表達正常的 PDAC 病例中，SMAD4 在腫瘤發生中的作用仍不明確。這一空白凸顯了闡明 PDAC 中 SMAD4 調控機制以及開發針對 SMAD4 相關脆弱性的靶向治療策略的迫切需求。
SMAD4 - FASN 軸界定了胰腺導管腺癌（PDAC）疾病進展與治療反應之間的預后差異
02
鑒于機制數據表明 SMAD4 泛酰化可增強其蛋白質穩定性，研究人員假設在臨床樣本中，酰基轉移酶 ZDHHC22 和棕櫚酸生成酶 FASN 的表達水平會與 SMAD4 蛋白水平呈正相關。因此，研究人員對接受手術治療的人類胰腺導管腺癌（PDAC）組織進行了 SMAD4、ZDHHC22 和 FASN 的免疫組化染色。不出所料，SMAD4 高表達（SMAD4+）的 PDAC 組織中 FASN 和 ZDHHC22 的蛋白水平顯著高于 SMAD4 低表達（SMAD4?）的組織。進一步的相關性分析顯示，SMAD4 與 FASN 和 ZDHHC22 之間以及 FASN 與 ZDHHC22 之間存在顯著的正相關。這些相關性結果支持了 SMAD4 泛酰化途徑在人類胰腺癌中的功能相關性。
同時，為了探究 SMAD4 狀態和棕櫚酸水平的臨床意義，研究人員對 85 名接受化療的 PDAC 患者的組織微陣列進行了 SMAD4 和 FASN 表達的免疫組化分析。與之前的發現一致，研究人員觀察到約一半的這些 PDAC 患者存在 SMAD4 缺失。對 85 例胰腺導管腺癌（PDAC）患者的免疫組化（IHC）分析進一步表明，SMAD4+ PDAC 中的 FASN 表達顯著高于 SMAD4? PDAC，這表明 SMAD4 與 FASN 之間存在類似的正相關關系。然而，這種 SMAD4+FASN+ 表達在進行放化療的 PDAC 患者中預示著更好的預后，這與 SMAD4 介導的 DNA 修復能力抑制的功能作用相一致。
SMAD4-FASN 軸在胰腺導管腺癌中的臨床意義
綜合來看，這些結果凸顯了在胰腺導管腺癌（PDAC）中靶向棕櫚酰化以及棕櫚酸 - SMAD4 - FASN 信號軸的診斷和治療潛力。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519791
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