萬字追問：抗抑郁藥的盡頭是什么？一場基于“錯誤假說”的全球性醫(yī)學實驗

專家擔憂MAHA或?qū)⑾破疳槍SRIs的全面討伐，然而，研究者對其療效的質(zhì)疑早已存在多年。

2006年，一項令人振奮的抗抑郁藥物研究登上頭條：嘗試了各種抗抑郁藥物的參與者中，有三分之二在不到一年內(nèi)就從抑郁癥狀中恢復了。該發(fā)現(xiàn)似乎給數(shù)千萬飽受抑郁癥困擾的美國人帶來了希望。

但當時身為私人執(zhí)業(yè)心理學家的亨利·埃德蒙·“埃德”·皮戈特（Henry Edmund “Ed” Pigott）對此并不買賬。在深入研究了這項由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）主導、招募了4000名患者的大型試驗后，他堅信研究團隊的方法嚴重虛高了結果數(shù)據(jù)，幾乎將其夸大了一倍[1]。換言之，雖然藥物可能有效，但其適用范圍恐怕沒有該研究所聲稱的那么廣泛。

“一旦著手分析數(shù)據(jù)，我就意識到：‘這事必須曝光出來，’”現(xiàn)已退休的皮戈特說道。正是這份疑慮促使他展開了長達二十年的追問——要求那項研究的作者進行數(shù)據(jù)復審或撤稿，而該項目曾耗資3500萬美元的聯(lián)邦經(jīng)費。2023年，皮戈特與同事在BMJ Open上發(fā)表了針對這份NIH數(shù)據(jù)的再分析報告，指出原始研究報告的緩解率僅為原值的一半左右[2]。

皮戈特并非全盤反對抗抑郁藥，他表示自己只是希望患者能充分了解其風險和益處。而許多專家和臨床醫(yī)生強調(diào)，抗抑郁藥是救命的藥物。正如耶魯大學精神病學家、副教授大衛(wèi)·馬圖斯基（David Matuskey）將其描述為幫助重癥患者的關鍵工具：“抗抑郁藥完美嗎？并不，但它仍然重要。”

如今，這些藥物在美國被廣泛地處方使用。根據(jù)2020年的數(shù)據(jù)，約13%的美國成年人定期服用抗抑郁藥，其中最常見的是選擇性血清素再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，簡稱SSRI），其作用是提高大腦中神經(jīng)遞質(zhì)血清素的整體水平。

然而，關于抗抑郁藥究竟如何緩解抑郁癥癥狀（可能包括持續(xù)的精力不足、絕望感和自殺念頭）的問題仍然存在。近年來，這些藥物也因其潛在的副作用（如性欲減退和頭暈）而受到批評，一些患者在停藥時還會經(jīng)歷戒斷反應。

小羅伯特·F·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr.）是對SSRIs最直言不諱的批評者之一，他曾多次就抗抑郁藥（尤其是在兒童中）的過度處方現(xiàn)象發(fā)表評論。SSRIs的倡導者們擔心，肯尼迪作為美國衛(wèi)生與公眾服務部部長的影響力可能會限制患者獲得SSRIs的機會。在2025年2月簽署的一項行政命令中，總統(tǒng)特朗普成立了“美國再次健康”委員會（Make America Healthy Again Commission，簡稱MAHA委員會），該委員會的任務之一就是“評估SSRI處方（以及情緒穩(wěn)定劑和其他藥物）的普遍性及其構成的威脅”。

“這些藥物絕不是毫無風險的，它們既可能帶來益處，也可能造成損害，因此我們必須認真權衡利弊。”——皮戈特

對此，美國精神病學協(xié)會（American Psychiatric Association，APA）、國家抑郁中心網(wǎng)絡（National Network of Depression Centers，NNDC）及其他組織撰文反擊。他們寫道，抗抑郁藥的安全性和有效性，歷經(jīng)數(shù)十年的嚴謹研究，并且得到了明確的證實。同時，他們還表達了擔憂，認為MAHA委員“對這項研究予以了不公正的質(zhì)疑”。

然而，其他研究者也承認，過去幾十年來始終存在對SSRIs的質(zhì)疑，或至少是認知上的不確定性；這些疑慮不僅涉及其潛在療效與副作用，甚至延伸至其最基礎的作用機理。路易斯維爾大學抑郁癥中心情緒障礙研究項目負責人里法特·埃爾-馬拉赫（Rifaat El-Mallakh）表示，盡管許多臨床醫(yī)生相信抗抑郁藥對患者有幫助，“但從未有人對其療效感到滿意”。

對皮戈特來說，這意味著終歸需要開展更多更高質(zhì)量的研究了。皮戈特認為，“這些藥物絕不是毫無風險的，它們既可能帶來益處，也可能造成損害，因此我們必須認證權衡利弊。”

SSRI的研發(fā)歷史及理論支撐

20世紀50年代以前，抑郁癥的治療藥物寥寥無幾。彼時，弗洛伊德等人提出的精神分析理論占據(jù)主導地位，強調(diào)潛意識的作用[3]。但已有一些臨床醫(yī)生開始對精神疾患進行醫(yī)學分類，而諸如電休克療法和腦葉切除術這些治療手段，也指向了另一條路徑——軀體療法，即關注身體而非心理或情緒的治療手段[3]。

早期的藥物多少發(fā)現(xiàn)于偶然。異煙酰異丙肼（Iproniazid）最初被用于治療結核病，使用期間醫(yī)生發(fā)現(xiàn)它有助于改善患者的情緒狀態(tài)，因此被超適應癥地用來抗抑郁。但僅數(shù)年之后，研究人員便發(fā)現(xiàn)其可能導致肝臟的嚴重損害。

此后，更多的藥理學發(fā)現(xiàn)接踵而至，其中包括最早的三環(huán)類抗抑郁藥——這類藥物能減少名為兒茶酚胺（Catecholamines）的神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取。但其副作用不容忽視，從視力模糊、口干等不適，到更嚴重的后果均有出現(xiàn)。奧地利維也納醫(yī)科大學（Medical University of Vienna）精神科榮休教授齊格弗里德·卡斯珀（Siegfried Kasper）指出，成人若一次服下兩周的劑量，即可能致死；而兒童如果誤服父母一日藥量，亦可能危及生命。

SSRIs這種抗抑郁藥已問世近40年，收獲了眾多精神科醫(yī)生的認可。但為何時至今日學界還在爭論它的獲益、風險、療效，甚至起效機制呢？

?左Joseph J. Schildkraut；右 Alec Coppen

約瑟夫·J. 施爾德克勞特（Joseph J. Schildkraut，1934—2006）是哈佛醫(yī)學院的精神病學教授，也是馬薩諸塞州心理健康中心神經(jīng)精神藥理學實驗室的創(chuàng)始主任。他因1965年發(fā)表的開創(chuàng)性論文《情感障礙的兒茶酚胺假說》而聞名，該論文奠定了此后幾十年情感障礙生物學研究的基礎，并成為《美國精神病學雜志》有史以來被引用次數(shù)最多的論文之一。他還擔任過《精神病學研究雜志》的主編，并在藝術創(chuàng)造力與情緒障礙的交叉領域有所貢獻。

亞歷克·科彭（Alec Coppen，1920—2019）是英國精神病學家和神經(jīng)精神藥理學先驅(qū)。他因在抗抑郁藥物研究方面的貢獻而聞名，特別是對三環(huán)類抗抑郁藥的研究。科普恩在20世紀50年代和60年代進行了一系列開創(chuàng)性研究，幫助推動了抗抑郁藥物的發(fā)展和應用。他還積極參與了關于抑郁癥神經(jīng)化學機制的研究，并在學術界和臨床實踐中產(chǎn)生了深遠影響。

20世紀60年代，隨著越來越多的醫(yī)生開始處方這類藥物，關于大腦生物化學的兩種觀點逐漸融合，提出了抑郁癥的新模型。

其一是約瑟夫·J·希爾德克勞特（Joseph J. Schildkraut）的創(chuàng)見，他最初計劃成為一名精神分析師，但完成培訓時恰逢三環(huán)類抗抑郁藥投入使用，于是開始探索藥理學在治療抑郁癥中的作用，并于1965年發(fā)表了一篇開創(chuàng)性的論文，提出抑郁癥源于某些神經(jīng)化學物質(zhì)的水平低下，并特別強調(diào)了其中一種物質(zhì)的作用——去甲腎上腺素（Norepinephrine）[4]。據(jù)該領域的精神病學家兼歷史學家大衛(wèi)·希利（David Healy）稱，希爾德克勞特的論文“定義了精神藥理學時代”。

同時期的英國，還有一位從事該領域研究的精神病學家——亞歷克·科彭（Alec Coppen）。在當時還只是年輕研究員的卡斯珀看來，科彭低調(diào)克制，“溝通表達能力并不出眾，雖然聰明，但不如希爾德克勞特的溝通技巧嫻熟。”科彭專注于心境障礙研究，探索鋰鹽對重度抑郁癥及雙相情感障礙的療效，并進一步發(fā)現(xiàn)了血清素失衡作為抑郁癥病因的作用機制。他于1967年發(fā)表了標志性論文《情感性障礙的生物化學基礎》（The Biochemistry of Affective Disorders），系統(tǒng)綜述了利血平（Reserpine）、異丙煙肼（Iproniazid）等新藥物的研究成果，并首次提出另一種神經(jīng)遞質(zhì)“血清素”（Serotonin）的水平降低，可能是抑郁癥發(fā)病的核心病理基礎[5]。

這一觀點深深地影響了制藥行業(yè)，并推動了藥物研發(fā)以解決這種化學失衡問題。

又過了20年，首款SSRI藥物——百憂解（Prozac）在美國上市。精神科醫(yī)生們熱情高漲，這款新藥比早期藥物的耐受劑量更高，且藥物過量的致命性風險也更小。雖然SSRI仍有其他較輕微的副作用，但卡斯珀說，它們的問世在當時是一場“大革命”。此后其他SSRIs也陸續(xù)上市，包括左洛復（Zoloft）、帕羅西汀（Paxil）、喜普妙（Celexa）和來士普（Lexapro）。

曾在禮來（Eli Lilly）制藥參與開發(fā)百憂解的汪大衛(wèi)（David T. Wong），在Nature Reviews上發(fā)表的一篇合著文章中，描述了這一發(fā)展的深遠影響：“這些藥物的廣泛使用，不僅從自殺邊緣拯救了無數(shù)生命，更修補了許多人際關系，保全了不少人瀕臨崩潰的事業(yè)生涯。”[6]

汪大衛(wèi)及其同事解釋說，提升血清素水平的治療理念有助于抑郁癥擺脫污名。他們寫道，“治療方法有了潛在的生物學依據(jù)，即調(diào)節(jié)血清素功能，為進一步討論精神疾病的生物學基礎提供了明確的依據(jù)，也有助于提高公眾對心理健康專業(yè)人員的理解。”

埃爾-馬拉赫（El-Mallakh）表示，這些藥物確實幫助了很多人。因為工作的原因，1990年代他親眼見證了這些藥物的問世，時至今日他仍認可其治療價值。在他看來，SSRI雖不會比三環(huán)類藥物更有效，但它們“副作用更少，總體上更安全”。

經(jīng)常服用抗抑郁藥的人都能為其療效證明。作家莫拉·凱利（Maura Kelly）描述她使用抗抑郁藥的經(jīng)歷，這些藥物幫助她減輕了絕望感，并在許多方面重建了她的生活，但獲得準確的診斷并找到合適的藥物與治療方案，花了她近二十年時間。抑郁癥“徹底打亂了我的生活，如果我得不到治療，它真的會要了我的命，我經(jīng)常想到自殺。”她寫道，“而對于那些沒有受過良好教育、沒有足夠信心或表達能力去推動醫(yī)生幫助他們的人來說，光想想就知道這該有多難。”

26歲的研究生漢娜·古霍爾特（Hannah Gurholt）曾在Science雜志上發(fā)表了一篇文章，其中提到了抗抑郁藥如何成功平息她的焦慮[7]。她說，“不再有紛亂的思緒，并且能夠整夜安睡，這對我來說是一個巨大的勝利”。

STAR*D做了些什么

精神科醫(yī)生強調(diào)，實證研究為這些經(jīng)驗之談提供了證據(jù)支持。在眾多證明SSRIs能夠改善人們心理健康狀況的科學研究中，就包括皮戈特關注的由NIH資助的項目。

該項目名為“緩解抑郁癥的序貫治療方案”（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression，簡稱STAR*D），NIH將其描述為“有史以來規(guī)模最大、持續(xù)時間最長的評估抑郁癥治療效果的研究”。在研究方案制定過程中，研究人員旨在精準模擬真實治療場景，因此納入了除抑郁癥外同時患有其他疾病的患者。此外，他們也為臨床醫(yī)生特別編制了診療要則，明確設計了若患者初次治療未見療效時的后續(xù)方案。

該項目規(guī)劃了一套四階段治療方案，其流程概述已總結于2006年發(fā)表的論文中[8]。

第一階段：患者接受西酞普蘭（Citalopram）治療（一種SSRI類藥物，商品名為喜普妙）；約37%的患者在六周半后癥狀好轉(zhuǎn)。

第二階段：未緩解者進入此階段，面臨七種治療選擇：包括繼續(xù)服用喜普妙并加用一種輔助性抗抑郁藥、換用其他藥物或轉(zhuǎn)用認知行為療法（盡管選擇心理療法者比例較低）；此階段約30%的患者病情改善。

第三階段：仍未改善者繼續(xù)升級治療。該階段患者將換用其他類型抗抑郁藥（含三環(huán)類藥物），或通過聯(lián)用鋰鹽或甲狀腺激素（商品名Cytomel/賽治）進行輔助治療；此階段實現(xiàn)抑郁癥狀改善的患者比例接近14%。

第四階段：持續(xù)存在抑郁癥狀的患者被視為強抵抗性，納入最終階段。研究人員在此階段提供更強效的治療方案，但僅有13%的患者在最終階段獲得病情改善。

?STAR*D項目患者流總覽. a九名參與者進入步驟2，沒有步驟1的錄音后訪問。b僅適用于單獨接受認知療法或認知療法以及在步驟2的認知療法加上西妥位的參與者。圖源：[8]

STAR*D研究人員、賓夕法尼亞大學精神病學教授邁克爾·泰斯（Michael Thase）表示，該研究沒有設置安慰劑組，因為涉及到的治療方法都已被證明有效。該研究旨在探討首次治療失敗后不同方案的相對有效性。

然而，抑郁癥狀的累積緩解率為67%。

該發(fā)現(xiàn)此后一直被科學家和媒體廣泛引用。皮戈特指出，時任美國國家心理健康研究所（NIMH）所長的托馬斯·英塞爾（Thomas Insel）在2009年寫道，在為期12個月的研究結束時，“經(jīng)過最多四個治療步驟，大約70%的參與者癥狀得到緩解”[9]。去年，《紐約時報》稱“近70%的人在服用第四種抗抑郁藥后癥狀消失”。截至今年五月，該研究的核心研究在PubMed上的引用次數(shù)已超過1800次[8]。

由時任杜克大學榮譽教授奧古斯都·拉什（Augustus Rush）領導的研究團隊在2008年撰文指出，相比具體藥物選擇，治療方案更為關鍵：即確保足量用藥、密切監(jiān)測癥狀與副作用、適時調(diào)整治療方案，充分觀察必要時更換藥物[10]。在一篇為醫(yī)生提供實用建議的總結文章中，研究人員寫道：“實際診療中，初級保健醫(yī)生有能力成功治療抑郁癥。”

拉什婉拒了這次采訪請求，轉(zhuǎn)而通過電子郵件提供了兩份先前發(fā)表的、針對STAR*D研究批評的回應[11,12]。

該項目為后續(xù)數(shù)十項研究奠定了基礎，成為精神科醫(yī)師臨床實踐的重要參照標準。近期一份由美國臨床醫(yī)生撰寫、關注兒童青少年抑郁癥的論文，將STAR*D譽為針對成人抑郁癥患者的“標志性”臨床試驗[13]。2021年歐洲一項關于難治性抑郁癥的循證分析則指出，該項目是“迄今規(guī)模最大的抑郁癥多步驟臨床研究范本”，其成果“為臨床實踐中應對治療失敗提供了洞見”[14]。

精神醫(yī)學期刊Psychiatric Times主編兼精神科醫(yī)生約翰·J·米勒（John J. Miller）指出，STAR*D研究至今仍是抑郁癥領域?qū)W術講座與教學素材的核心內(nèi)容。他坦言：“這是一個耗資巨大的項目，其中涉及異常復雜的多重治療方案設計。在當前的研究環(huán)境下，短期內(nèi)似乎很難再有同類規(guī)模的新研究。”

STAR*D為何遭到了質(zhì)疑？

從一開始，抗抑郁藥的批評者們就指出了一系列潛在的副作用，涵蓋范圍從極罕見的腦損傷與自殺風險的增加，到更為常見的如性欲減退等。另一些人則質(zhì)疑這些藥物的療效。

早在1999年，哈佛大學講師歐文·基爾希（Irving Kirsch）便開始探索安慰劑效應在抗抑郁藥研究中的作用，他斷言藥物引起的安慰劑反應大于任何藥理效應[15]。基爾希是皮戈特2023年論文的合著者，他后來基于從美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）獲取的數(shù)據(jù)，發(fā)表了文章并將其擴展成書——《皇帝的新藥》（The Emperor’s New Drugs），該研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥的效果并不比安慰劑效應強多少[16,17]。

2017年，一個來自丹麥的研究團隊（他們也曾與基爾希合作）得出結論，與安慰劑相比，SSRIs的副作用似乎超過了“任何潛在的小益處”[18]。最近，一小群研究人員呼吁人們關注一個事實：這些藥物所依據(jù)的假說（指血清素失衡假說）從未被證實。

皮戈特說，在他重新分析STAR*D數(shù)據(jù)之前，他對抗抑郁藥知之甚少（作為心理學家，他無權開處方藥），并且沒有偏見20世紀80~90年代，他創(chuàng)辦了危機干預服務機構，經(jīng)常需要處理有自殺傾向的患者。機構里的兩位精神科醫(yī)生同事，經(jīng)常需要開具這些藥物。“我也有精神科醫(yī)生朋友，”他笑著說，“我并不反對精神病學。”

然而，在指出STAR*D的報告存在“重大缺陷”后，經(jīng)過一段“深度沉浸求證”（如他所描述），皮戈特開始撰寫再分析報告。在隨后兩年間，他與多位研究者合作，發(fā)表了關于抗抑郁藥療效的系統(tǒng)性研究綜述[19]。2011年，他與基爾希建立研究合作，最終于2023年在同行評議的綜合醫(yī)學期刊BMJ Open上正式發(fā)表了這項再分析成果[2]。

皮戈特及其同事指出了該研究的若干問題，但其核心批評聚焦于方法學層面。

研究團隊在報告中明確指出：STAR*D的原始研究方案明確要求采用《漢密爾頓抑郁量表》（Hamilton Rating Scale for Depression, 簡稱HAM-D）作為主要測量指標，但在其總結性論文中，卻改用次要評估工具——《抑郁癥狀快速自評量表》（Quick Inventory of Depressive Symptomatology–Self-Report, 簡稱QIDS-SR）來報告癥狀緩解率[2,20]。

HAM-D通過盲態(tài)電話訪談執(zhí)行，而QIDS-SR則由患者在診室內(nèi)自行填寫——這種操作模式顯著增加了數(shù)據(jù)高估與偏倚的風險。兩種量表的評估結果差異尤為驚人：當皮戈特團隊將HAM-D應用于原始數(shù)據(jù)（RIAT）時，患者的累計緩解率從67%驟降至35%。

?STAR*D研究中逐步累積緩解率的三種計算方式：

第一種方式（逐步理論緩解率）：從STAR*D的摘要文章中獲取。文章中提到“理論累積緩解率為67%（37+19+6+5）”，即在不同階段的治療中，分別有37%、19%、6%、5%的患者達到緩解，這些百分比相加得到67%的理論累積緩解率。

第二種方式（HRSD+QIDS SR累積緩解率）：從表1中得出。它是將1089名退出時漢密爾頓抑郁量表（HRSD）評分小于8的患者，與195名沒有退出時的HRSD評分但最后一次門診時快速抑郁癥狀學清單-自我報告（QIDS-SR）評分小于6的患者結合起來計算的累積緩解率。

第三種方式（RIAT重新分析累積緩解率）：以退出時HRSD評分小于8作為唯一衡量緩解的標準，針對符合STAR*D數(shù)據(jù)分析標準的3110名患者來計算的累積緩解率 。

HRSD，漢密爾頓抑郁量表；QIDS-SR，抑郁癥癥狀快速自評量表；RIAT，恢復被隱藏與廢棄的試驗. 圖源：[2]

關于“緩解率驟降”問題，皮戈特時坦言，“這可能是他們的無心之失”。他強調(diào)無法想象研究者會圍坐桌前蓄意篡改數(shù)據(jù)，但既然錯誤已被明確指出，他們理應作出修正，而“如今的不作為已構成知情縱容”。

“這項指控聲稱我們故意違反研究方案以虛報緩解率。”STAR*D項目研究者之一、賓夕法尼亞大學精神病學教授泰斯回應道：研究團隊在2006年論文中選用QIDS而非HAM-D，有一個簡單的原因：研究人員僅在項目起始與結束時采集HAM-D數(shù)據(jù)，而QIDS數(shù)據(jù)收集則更頻繁。

泰斯解釋，盡管本應將HAM-D作為主要評估工具，但部分患者的QIDS數(shù)據(jù)顯示出癥狀緩解后，未能配合完成最終的HAM-D評估。在2006年總結性論文中，研究團隊意在最大限度地納入有效受試者以評估長期療效。而采用QIDS指標可囊括更多患者的治療結局，包括那些缺失HAM-D測量的病例。他補充道：“這些自評數(shù)據(jù)真實地反映了患者的實際狀態(tài)，絕非虛假信息，它們與專業(yè)評估具有同等價值，僅觀察視角不同。”

泰斯與本文中其他幾位支持抗抑郁藥的學者類似，曾為生產(chǎn)抗抑郁藥的制藥公司擔任有償咨詢顧問。而埃爾-馬拉克（El-Mallakh）則已在公開文獻中聲明，他是多家藥企的特約演說家。

泰斯說，這些撤稿要求帶著明顯的指責口吻。他說，“這在我40多年的職業(yè)生涯中，還是頭一樁。”

2023~2024年，Psychiatric Times主編米勒就這場爭議相繼發(fā)表了一系列文章。在一篇題為《STAR*D跌落神壇？》（STAR*D Dethroned）的封面報道中，他呼吁業(yè)界審視2006年的原始分析與皮戈特2023年再評估之間的差異；隨后他還刊發(fā)了泰斯及其同事的回應文章[21,11]。在當年三月的一篇編輯評論中，米勒表示雖然STAR*D研究團隊并非蓄意夸大結果，但使用原始測量標準確實是“更具臨床相關性的選擇”[22]。

米勒后來補充，皮戈特的分析也至關重要：“STAR*D的數(shù)據(jù)被廣泛引用于重度抑郁治療的相關講座和文章中，因此，其對四個階段治療結果的誤報，會不斷加深大眾對抑郁癥治療有效率的錯誤認知——直到今天，仍有許多精神科醫(yī)生將這些錯誤的百分比奉為圭臬。”

盡管如此，米勒認為許多精神科醫(yī)生可能沒有讀過這兩篇論文中的任何一篇。電子健康檔案帶來的負擔以及日益增長的工作量要求，擠占了醫(yī)生們自學充電的時間。“如今精神科醫(yī)生工作太滿、壓力巨大，很可能不再像過去那樣花大量時間廣泛涉獵、深度閱讀。這導致精神病學領域的現(xiàn)狀，并沒有發(fā)生顯著的改變。”

與此同時，對STAR*D研究方法的批評也充斥著各類出版物與線上資訊平臺。在Mad in America網(wǎng)站上，接連出現(xiàn)了一批標題如《STAR*D：精心策劃的精神病學騙局存在危害》(STAR*D: The Harms of Orchestrated Psychiatric Fraud)的報道。盡管如此，米勒卻認為，除卻其自家媒體做出的努力外，未見其他平臺“嘗試促成精神醫(yī)學界重審STAR*D數(shù)據(jù)”。

? “Mad in America”是一個由羅伯特·惠塔克創(chuàng)立的批判性精神病學在線平臺，旨在通過科學、社會正義等多視角，重新審視精神病護理模式并推動變革。它發(fā)布大量關于精神病實踐、藥物影響和社會正義的文章與訪談，同時設有藝術與創(chuàng)意板塊，為心理健康領域提供多元化的討論空間。該平臺引發(fā)了廣泛爭議，但也為精神病學領域帶來了重要的反思與討論。

SSRI的理論基石也遭到質(zhì)疑？

然而，這場爭議并非無人問津。皮戈特等人2023年的合著文章，是當年7月BMJ Open閱讀量最高的文章之一[2]。Nature Mental Health期刊就該研究發(fā)表的評論指出，自20世紀50年代以來，抗抑郁藥一直是精神科治療的基石。如今，“精神病學領域中一些臨床認知體系的基石，已然受到侵蝕。”[23]

STAR*D試驗并非唯一面臨質(zhì)疑的抗抑郁藥“支柱”研究：在皮戈特質(zhì)疑抗抑郁藥效果幾乎同一時期，血清素假說——即認為大腦中化學物質(zhì)失衡引發(fā)抑郁癥的理論——也正接受審視。

從一開始，抗抑郁藥的批評者就指出了一系列潛在的副作用，涵蓋范圍從極罕見的腦損傷與自殺風險的增加，到更為常見的如性欲減退等。

2022年，倫敦大學學院批判與社會精神醫(yī)學教授喬安娜·蒙克里夫（Joanna Moncrieff）在久負盛名的Nature子刊Molecular Psychiatry上發(fā)表了一篇綜述論文。她在文中寫道，對于血清素與抑郁癥之間存在關聯(lián)，“沒有一致性的證據(jù)”[25]。

皮戈特和蒙克里夫的研究側重點不同：皮戈特的研究對一項關于抗抑郁藥療效的標志性試驗提出了質(zhì)疑；蒙克里夫的研究則探討了血清素假說是否有證據(jù)能證明成立。但兩者都劍指“抗抑郁藥物適用于抑郁癥治療”這一論斷的根基。蒙克里夫更進一步表示，她論文的全部含義在于：

“我們尚無法確認抑郁癥是否與某種生物機制相關，也就是說，無法確定是否存在抑郁癥的基礎生物學機制。”[24]

蒙克里夫是批判精神醫(yī)學運動*（該運動挑戰(zhàn)傳統(tǒng)精神病學規(guī)范）的核心人物。身為極具爭議性的人物，蒙克里夫?qū)εu并不陌生，但她表示，外界對她2022年那篇論文的反響堪稱“非同尋常”。Rolling Stone雜志刊登的一篇人物報道稱她為“那位推動抗抑郁藥研究并席卷右翼媒體的精神科醫(yī)生”，并指出她的觀點“在其他問題上也與右翼立場一致”。而蒙克里夫自己過往曾公開表示政治立場偏左，她并不認同肯尼迪部長的所有言論。不過她也表示：“有人對抗抑郁藥提出質(zhì)疑，這終歸是件好事。”

批判性精神病學運動（Critical Psychiatry Movement）是對主流精神病學進行反思與批判的學術運動。它質(zhì)疑生物醫(yī)學模式對精神障礙的單一解釋，強調(diào)社會、文化、心理因素的重要性，并關注藥物治療的局限性。批判性精神病學運動的核心是：精神疾病是復雜的，需要全面看待，不能簡單歸結為生物學問題。該運動倡導以患者為中心的治療方式，重視患者的主觀體驗和權利，推動更人性化的精神健康服務。其背景淵源可以參考這篇文章Critical psychiatry: an embarrassing hangover from the 1970s?（DOI: 10.1192/bjb.2020.5）

蒙克里夫2022年的這篇論文并非挑戰(zhàn)血清素假說的首篇文章，但蒙克里夫及其同事通過匯總大量研究數(shù)據(jù)，支撐起一個頗具挑戰(zhàn)性的結論。他們寫道：

“本綜述表明，基于血清素假說的大量研究工作，未能為抑郁癥存在生化基礎的觀點提供令人信服的證據(jù)。......我們認為，是時候承認‘抑郁癥的血清素理論未經(jīng)實驗證實了’。”

這篇論文引發(fā)了連鎖反應：起初潮水般的讀者來信涌入編輯部，隨后又出現(xiàn)了由35位學者和精神科醫(yī)生聯(lián)合撰寫的正式反駁意見[25]。他們指責蒙克里夫排除了相關研究，并表現(xiàn)出“對神經(jīng)科學及神經(jīng)精神藥理學復雜性的低估”。

上述反駁意見的合著者之一戴維·馬圖斯基（David Matuskey）表示，他的合著者們均震驚于蒙克里夫的文章竟能通過同行評議，甚至發(fā)表在Nature旗下的權威期刊上。他說，有幾位同事曾希望該文能被撤稿。馬圖斯基說：“我認為科學評審過程是有意義的，但它并不完美。”另一位合著者、倫敦帝國理工學院研究員戴維·埃特佐（David Erritzoe）指出，若蒙克里夫團隊能吸納在“生物學神經(jīng)影像學”等相關領域的資深研究者，其成果會更具說服力。

?《化學失衡：血清素神話的締造與瓦解》（Chemically Imbalanced: The Making and Unmaking of the Serotonin Myth）是由喬安娜·蒙克里夫（Joanna Moncrieff）撰寫的批判性著作，于2025年1月16日由Flint出版社出版。這本書探討了抑郁癥“血清素假說”的起源、發(fā)展及其背后的科學和社會因素，揭示了這一理論缺乏有力證據(jù)，卻廣泛影響了抗抑郁藥物的使用。作者呼吁人們重新審視抑郁癥的成因和治療方法，強調(diào)情感問題不能簡單用藥物解決。

今年早些時候，蒙克里夫出版了一本題為《化學失衡：血清素神話的締造與瓦解》（Chemically Imbalanced: The Making and Unmaking of the Serotonin Myth）的著作，書中的立場更為鮮明。在這本書中她闡述道，對金錢與專業(yè)地位的追逐、科學上的傲慢以及患者的絕望情緒，共同導致了“我們這個時代最廣泛且最具危害性的錯覺之一：情緒問題可以靠一粒藥丸解決。”

該書受到了廣泛好評，甚至包括《星期日泰晤士雜志》（The Sunday Times Magazine）也給出來正面評價——這也促使了精神科醫(yī)生兼博主阿瓦伊斯·阿夫塔布（Awais Aftab）撰寫了一篇回應文章。在他看來，“公眾將抑郁癥理解為一種化學失衡”的觀點相當含糊不清，簡直是個“流行詞大雜燴”；而蒙克里夫恰恰利用了這種誤解，來攻擊抗抑郁藥本身的有效性。阿夫塔布寫道，盡管他承認血清素假說目前確實仍只是一種假說，但血清素能在情緒調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用這已得到了科學文獻的有力證明。

菲利普·考恩（Philip Cowen）認為，阿夫塔布的描繪準確勾勒了“批判精神醫(yī)學”的主張。考恩是牛津大學（University of Oxford）精神藥理學教授，也是回應蒙克里夫那篇論文的合著者之一，他曾花費數(shù)十年研究血清素在抑郁癥中的作用。他表示，蒙克里夫及其同事在根源上就反對使用藥物介入抑郁癥治療。科恩寫道：

“我必須指出，這是一種邏輯自洽且絕非罕見的觀點。但問題在于，無論是抑郁癥相關神經(jīng)生物學變化的任何證據(jù)，還是抗抑郁藥物確實對部分患者的獲益事實，都無法動搖蒙克里夫的既有立場。”

如今精神科醫(yī)生工作太滿、壓力巨大，很可能不再像過去那樣花大量時間廣泛涉獵、深度閱讀。

蒙克里夫在接受電話采訪時談到，她最初是在一家精神科機構工作期間對這個話題產(chǎn)生興趣的。那是上世紀90年代，當時許多病人看起來如“行尸走肉”一般。蒙克里夫表示，如今面對確實需要這些藥物的病人的處方需求，她不會一概拒絕，但她會確保病人清楚可能的副作用和戒斷癥狀，并理解“抗抑郁藥并非針對化學失衡或任何其他深層病理機制進行治療；事實上，證據(jù)幾乎表明它們與安慰劑的療效相當。”

即便一些對蒙克里夫批判抗抑郁藥的整體立場持保留態(tài)度的研究者，也同意她這一觀點。例如，考恩就表示，蒙克里夫關于“尚無證據(jù)證明血清素缺乏引發(fā)抑郁癥”的觀點是正確的。

路易維爾大學醫(yī)學院（University of Louisville School of Medicine）心境障礙研究項目主任埃爾-馬拉克（El-Mallakh）則指出，只要患者癥狀有所改善，深究抑郁癥背后的大腦病理機制并非必要。他說：“我們無從得知他們的大腦出了什么問題，但這沒關系，重要的是有方法讓他們感覺好轉(zhuǎn)。”

SSRI的未來

謹慎的服用指南+更細致的研究

關于抗抑郁藥物的副作用及不良反應的研究，已促使了相關治療指南的修正。

科學家們已開始關注其對性功能的潛在的長期影響，即所謂的“SSRI后性功能障礙”（post-SSRI sexual dysfunction）。

另外，針對部分患者面臨的抗抑郁藥物停用困難，英國已正式出臺了相關的用藥指南[26]。即便在精神醫(yī)學界內(nèi)部也存在廣泛共識：此類藥物確實存在過度處方問題。

但這些修正未必能迅速惠及每位患者。研究生古霍爾特曾獲益于抗抑郁藥物使用，但她更希望當初精神科醫(yī)生能把潛在副作用說得再清楚些。她是在發(fā)現(xiàn)自己生痤瘡、手心出汗時，才意識到這可能是服用某些抗抑郁藥的不良反應。古霍爾特表示，現(xiàn)在每每遇到副作用，她通常只能自行上網(wǎng)搜索。

長期服用抗抑郁藥的作家凱利則認為，鑒于抑郁癥本身極其復雜，抗抑郁藥的處方權應僅限于精神科醫(yī)生。她直言：“我認為不應該允許基層醫(yī)生開具抗抑郁藥的處方。”

盡管抗抑郁藥物的處方率問題已經(jīng)在接受MAHA委員會的調(diào)查，其現(xiàn)行的應用模式本身就存在爭議，容易引發(fā)質(zhì)疑。埃爾-馬拉克表示，“我認為包括肯尼迪部長這類人物在內(nèi)的許多人反對抗抑郁藥的原因，在于醫(yī)生們（至少在美國）對其過度使用”。他將此歸咎于醫(yī)生的認知偏差，這些人誤以為這些藥物無害。“它們被用于根本沒有抑郁癥、僅是感到情緒低落的人身上，甚至被當作幫助人們應付日常煩惱的工具。”

STAR*D研究的副首席研究員泰斯也持相同看法。他指出，應對抑郁癥有多種途徑，例如運動、曬太陽等；藥物只應作為綜合方案的一部分。“這些都是自然且健康地減輕抑郁程度的方法，而不是草率地使用藥物。”

談及MAHA委員會，泰斯卻也指出，避免藥物濫用面臨著兩難境地。早在2000年代初，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）就曾在藥品說明書中警示，年輕人服用抗抑郁藥與自殺風險之間存在潛在關聯(lián)。此后數(shù)年，醫(yī)生們在開藥時變得更加謹慎，但青少年自殺率卻明顯攀升[27]。泰斯表示：“當你試圖做好事、努力避免某種物質(zhì)的濫用時，結果可能適得其反，實際上可能會在無意中讓更多人陷入風險。”

距離皮戈特初次在報紙上讀到STAR*D研究，已過去了19年，如今他與同事們?nèi)栽诔掷m(xù)分析該研究的數(shù)據(jù)。目前他們正在撰寫一篇文章，探討研究第二階段換藥后患者自殺傾向的變化。他們稱，不同于最初的分析結果，這次他們發(fā)現(xiàn)患者的自殺傾向增加了30%[28]。皮戈特表示，基于這一發(fā)現(xiàn)，“臨床工作者將會重新評估現(xiàn)有療法”。

“當你試圖做好事、努力避免某種物質(zhì)的濫用時，結果可能適得其反，實際上可能會在無意中讓更多人陷入風險。”——泰斯

機制研究方面，抑郁癥研究的重心大多已不再聚焦于驗證血清素假說本身。然而，倫敦帝國理工學院（Imperial College London）研究員埃特佐（Erritzoe）的博士論文，正是以患者血清素標記物為研究對象，他近期發(fā)表的一項研究為這一假說增添了新的支持[29]。該研究發(fā)表于蒙克里夫的論文之后。埃特佐對17位未用藥的抑郁癥患者進行了大腦PET掃描，檢測到其血清素釋放水平減少——這為血清素假說提供了最直接的驗證，但該結論尚需更大規(guī)模的研究加以重復——埃特佐正以此為目標，在英國醫(yī)學研究理事會（U.K.’s Medical Research Council）資助下著手開展一個重大項目。

埃特佐希望他的后續(xù)研究能幫助識別哪些患者更可能對SSRI類抗抑郁藥產(chǎn)生應答。雖然埃特佐目前的主要研究領域是致幻劑，但他指出，像裸蓋菇素（Psilocybin）與麥角酸二乙基酰胺（LSD）這些經(jīng)典致幻劑“本質(zhì)上都是血清素能藥物”。“血清素能系統(tǒng)無疑仍是核心關注點，只不過該系統(tǒng)與神經(jīng)傳遞相關的其他方面正逐漸受到更多關注。”

對埃特佐而言，圍繞血清素假說的爭論依然有意義——這恰恰體現(xiàn)了科學的本質(zhì)：對不同類型的證據(jù)既有共識也有分歧。

泰斯也表達了類似觀點：“沒有哪項單一研究能解答所有疑問，也不可能成為終極定論。所有研究都只是對某種真相的估測。”

譯者后記

從和來訪者的交流里，我發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥的效果真的很“看人”。有人吃了藥感覺穩(wěn)定多了，情緒起伏小了；但也有人覺得好像吃了跟沒吃差不多。有段時間我甚至覺得，這藥管不管用似乎有點玄學在里頭...

看完這篇文章，我特別同意埃特佐提到的觀點：真的需要研究明白，哪種情況的抑郁癥患者服用SSRI能更管用。另一方面，這篇文章讓我的一個想法更堅定了：對抗抑郁癥，光靠吃藥可能不夠，得打“組合拳”。藥肯定是重要的部分，但它更像是治療里的一環(huán)，不是唯一的答案。還需要搭配心理咨詢、甚至家庭心理咨詢、更換生活環(huán)境、調(diào)整作息等等，才能有更好的康復預期。

或許抑郁癥比我們想象中更加復雜，并非一顆藥丸或者一道光束就能改善，心存敬畏，respect。

原文鏈接：
https://undark.org/2025/05/22/antidepressants-debate-maha/

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